Fahri Saatçioğlu və komandasının prostat xərçəngini immunoterapiyaya həssas edən kəşfi

2020-ci ildə 1,4 milyon olan illik yeni prostat xərçəngi hallarının sayının 2040-cı ilə qədər 2,9 milyona yüksələcəyi proqnozlaşdırılır. Yaş strukturundakı dəyişikliklər və ömrün uzanması xəstəliyin artmasına səbəb olaraq prostat xərçəngini kişi sağlamlığının ən mühüm problemlərindən birinə çevirir. Hazırda prostat xərçənglərinin çoxu erkən mərhələdə aşkarlanır və müalicə üçün çoxsaylı seçimlərimiz var. Bununla belə, xərçəngin müalicəsində inqilab yaradan immunoterapiyalar, indiyədək prostat xərçəngində əhəmiyyətli təsir göstərməyib. Lakin bu sahənin aparıcı alimlərindən Prof. Fahri Saatçioğlu və komandasının 15 ildir üzərində işlədiyi kəşf prostat xərçəngini immunoterapiyaya daha həssas etmək baxımından böyük ümid yaradır.

Prostat xərçənginin müalicəsində yeni üfüq

Norveçdə çalışan professor Fahri Saatçioğlu prostat xərçəngi üçün hazırladığı yenilikçi müalicə yanaşması ilə elm dünyasının diqqətini çəkmişdir. 2019-cu ildə dərc etdiyi tədqiqatda, prostat xərçəngi hüceyrələrində IRE1α adlı siqnal yolunu inhibə etməklə şişin böyüməsinin qarşısını almağın mümkün ola biləcəyini göstərmişdi. Tədqiqatda istifadə olunan MKC8866 adlı inhibitor xərçəng hüceyrələrinin stress cavabını dayandıraraq şişin inkişafını zəiflədə bilirdi. Hazırda bu inhibitorun insanlarda klinik tədqiqatı davam edir. 

Lakin Saatçioğlu və komandası araşdırmalarını irəli apararaq IRE1α inhibisiyasının prostat xərçəngi müalicəsində təsirini geniş baxımdan qiymətləndirdi. 15 oktyabr 2024-cü ildə Nature Communications jurnalında dərc edilmiş yeni tədqiqatları, IRE1α-nın hədəflənməsinin şiş mikromühitini (TME) yenidən quraraq immun sisteminin şişlə mübarizəsini gücləndirdiyini göstərir. Bu kəşf prostat xərçəngi kimi immun sisteminin daha az tanıdığı, immunogen baxımdan "soyuq" şişləri immunoterapiyaya daha həssas etmək üçün mühüm irəliləyişdir.

IRE1α nədir və prostat xərçəngində rolu nədir?

Hüceyrədaxili endoplazmatik retikulum (ER) zülalların düzgün qatlanması, işlənməsi və paylanması kimi mühüm funksiyaları yerinə yetirir. ER-də yaranan stress qatlanmamış zülal cavabı (UPR) adlı müdafiə mexanizmini işə salır. UPR yolunun əsas komponentlərindən olan IRE1α, xərçəng hüceyrələrində aktivləşərək şişin inkişafını dəstəkləyir. Bu yol xərçəng hüceyrələrinin hətta güclü stress altında sağ qalmasını təmin edir, eyni zamanda immun sisteminin həmin hüceyrələri tanımasını çətinləşdirir.

Tədqiqatın nəticələri göstərmişdir ki, prostat xərçəngi hüceyrələrində IRE1α-nın inhibisiyası immun sisteminin xərçəng hüceyrələrini tanımasını asanlaşdırır və xüsusilə şişlə əlaqəli makrofaqlar (TAM) və tənzimləyici T hüceyrələri (Treg) kimi immuniteti basqılayan hüceyrələrin şiş mikromühitində toplanmasına mane olur. Bu, immun hüceyrələrinin şişə qarşı təsirini artıraraq prostat xərçənginin böyüməsini nəzarətə almağa imkan verir.

Aşağıda tədqiqatın əsas nəticələrinin sxematik xülasəsini görmək olar:

Şəklin izahı: Xərçəng hüceyrələrində IRE1α-nın aktivləşməsi interferon (IFN) cavablarını zəiflədir və şiş mikromühitində (TME) TAM-lar (şişlə əlaqəli makrofaqlar) və Treg-lər (tənzimləyici T hüceyrələri) kimi immuniteti basqılayan hüceyrələrin toplanmasını təşviq edir. Bu, effektiv şişəleyhinə immun cavabın yaranmasına mane olur və şişin irəliləməsinə səbəb olur. Xərçəng hüceyrələrində IRE1α-nın genetik hədəflənməsi və ya kombinə müalicə (MKC8866 + anti-PD-1) ilə antigen təqdim edən hüceyrələrdə (TAM-lar və DC-lər kimi) IFN cavabları artır, TME-də immuniteti basqılayan hüceyrələrin miqdarı isə azalır. Bu, güclü şişəleyhinə immun cavabı asanlaşdıraraq şişin böyüməsini effektiv şəkildə əngəlləyir.

Tədqiqatın nəticələri: IRE1α-nın hədəflənməsi ilə şişin böyüməsinin azaldılması

Siçan modellərində aparılmış təcrübələrdə IRE1α inhibisiyasının şişin böyüməsini nəzərəçarpacaq dərəcədə azaltdığı müşahidə edilmişdir. Tədqiqatda MKC8866 adlı kiçik molekullu inhibitorla IRE1α təsirsizləşdirilmiş və bu, prostat xərçəngi şişlərinin nəzərəçarpacaq dərəcədə kiçilməsinə səbəb olmuşdur. Həmçinin interferon cavabları kimi immun sistemi yollarının aktivləşdiyi və şişlə mübarizədə mühüm rol oynayan CD8+ T hüceyrələri ilə NK hüceyrələrinin sıxlığının artdığı müəyyən edilmişdir.

Tədqiqatın nəticələri:

• Şişlə əlaqəli makrofaqların (TAM) sayında 50-75% azalma əldə edilmişdir.
• CD8+ T hüceyrələri və NK hüceyrələrinin sıxlığı nəzərəçarpacaq dərəcədə artmışdır.
• İmmunogen cavabın artması: IRE1α inhibisiyası interferon cavabının artmasına və immun hüceyrələrinin şiş bölgəsində toplanmasına töhfə vermişdir.

IRE1α inhibisiyasının immun nəzarət nöqtəsi inhibitorları (immunoterapiyalar) ilə birgə istifadəsi

Xərçəngin müalicəsində immun nəzarət nöqtəsi inhibitorları kimi immunoterapiyalar bir çox xərçəng növündə ümidverici nəticələr versə də, prostat xərçəngi kimi immun sisteminin zəif tanıdığı xərçənglərdə təsiri məhduddur. Bu tədqiqatda MKC8866 ilə anti-PD-1 sinfindən olan immun nəzarət nöqtəsi inhibitorunun birgə istifadəsi şiş mikromühitində böyük dəyişikliklər yaradaraq şişin böyüməsini nəzərəçarpacaq dərəcədə yavaşlatmışdır. Bu kombinasiya prostat xərçəngini immun sisteminin hədəfləyə biləcəyi daha “isti” şiş mühitinə çevirmək potensialına malikdir.

Kombinə müalicənin təsirləri:

• Şişin böyüməsinin nəzərəçarpacaq dərəcədə azalması: Anti-PD-1 və MKC8866 ilə kombinə müalicə ayrılıqda tətbiq olunan müalicələrdən çox daha güclü təsir göstərərək şişin böyüməsini dayandırmışdır.
• İmmun hüceyrələrinin sıxlığının artması: Kombinə müalicə şiş mikromühitində CD8+ T və NK hüceyrələrinin sıxlığını artıraraq immun sisteminin şişlə daha güclü mübarizəsini təmin etmişdir.
• Şiş mikromühitinin yenidən proqramlaşdırılması: Kombinasiya şişlə əlaqəli makrofaqların (TAM) və tənzimləyici T hüceyrələrinin (Treg) payını əhəmiyyətli dərəcədə azaltmış, beləliklə immun sisteminin effektivliyi artmışdır.

Tək hüceyrə RNA sekvenslənməsi və klinik nəticələr

Bu tədqiqatda tək hüceyrə RNA sekvenslənməsi (scRNA-seq) təhlilləri IRE1α inhibisiyasının şiş mikromühitində mühüm dəyişikliklər yaratdığını göstərmişdir. Xüsusilə TAM və tənzimləyici T hüceyrələrinin miqdarının azalması şiş mikromühitindəki basqılayıcı mühitin aradan qalxmasını təmin etmişdir. Həmçinin IRE1α-nın inhibisiyası şiş mikromühitindəki makrofaqları iltihabyaradıcı fenotipə (M1 tipi) çevirərək immun cavabı dəstəkləyən mühit yaratmışdır.

Əsas nəticələr:

• IFN-γ siqnal yolu: IFN-γ siqnal yolunun aktivləşməsi immun hüceyrələrinin antigen təqdimatını artıraraq şişlə effektiv mübarizə qabiliyyətini yüksəltmişdir.
• Makrofaq alt tiplərinin yenidən proqramlaşdırılması: Kombinə müalicə TAM-ların iltihabyaradıcı profilə keçməsini təmin etmiş və şişin böyüməsini dəstəkləyən M2 tipli makrofaqların sayını azaltmışdır.

Gələcək müalicə potensialı və klinik təsirlər

Bu tədqiqat göstərir ki, prostat xərçəngində IRE1α-nın hədəflənməsi şiş mikromühitini yenidən proqramlaşdıraraq immun sisteminin şişə qarşı effektivliyini artıra bilər. IRE1α inhibisiyasının immunoterapiyalarla birlikdə prostat xərçənginə qarşı yeni və ümidverici müalicə strategiyası təklif edə biləcəyi aydındır. MKC8866 kimi inhibitorların klinik tətbiqə keçməsi xüsusilə immunoterapiyaya müqavimət göstərən prostat xərçəngi kimi növlərdə böyük potensial daşıyır.

Bu geniş tədqiqat prostat xərçəngi ilə yanaşı, digər solid şiş növlərində də IRE1α inhibisiyası ilə immunoterapiyaların kombinasiyasının araşdırılmasını təşviq edən güclü nəticələr təqdim edir.

*

Prof. Fahri Saatçioğlu, 1981-ci ildə Ege Universitetinin Tibb fakültəsinə daxil olmuşdur. Universitet təhsilinin yarısını Amerikada tamamlamışdır. Xərçəng sahəsindəki kəşfləri Türkiyə mətbuatında tez-tez yer alan Saatçioğlu həmçinin yoqanın sağlamlığa faydaları barədə tədqiqatları ilə də tanınan türkiyəli alimdir.