العام الذي سقط فيه الكتمان: نشر خردل النيتروجين عام 1946
في هذا المقال
العام الذي سقط فيه الكتمان: نشر خردل النيتروجين عام 1946
في اليوم 119 تتبعنا سرًّا من أسرار عام 1945، هو الأثر الذي تركه الإشعاع في جسم الإنسان بعد سنوات. واليوم نعود إلى سرّ آخر من السنوات نفسها: خردل النيتروجين الذي رأيناه في اليومين 115 و116 في مستشفى وفي ميناء، نُشر لأول مرة عام 1946 وظهر أمام العالم الطبي. النشر ليس لحظة اكتشاف؛ إنه اللحظة التي يدخل فيها علم مخبوء إلى السجل، ولهذا يهمّ ما يقوله وكيف يقوله. يروي هذا النص ما قالته تلك المنشورات، وما لم تستطع قوله، وأيها لم أستطع أنا نفسي قراءته.
5 أبريل: مراجعة
لم تكن أولى الوثائق الثلاث سلسلة مرضى بل مراجعة. فورقة «The Biological Actions and Therapeutic Applications of the B-Chloroethyl Amines and Sulfides» لألفرد غيلمان وفريدريك س. فيليبس، التي نُشرت في مجلة Science في 5 أبريل 1946، عرض واسع للكيمياء والصيدلة في 28 صفحة (المجلد 103، العدد 2675، ص 409-436). وبحسب رواية ثانوية، تقول الورقة إن المركبات تُتلف نواة الخلية وإن تأثيرها في الأنسجة يشبه عن قرب تأثير الأشعة السينية، أي إنها «شبيهة بالإشعاع» (راديوميمتيك)؛ وتنقل الرواية نفسها أن المؤلفين قالوا إن نحو 150 مريضًا عولجوا حتى ذلك الحين، بينما كانت البيانات لا تزال خاضعة لقيود الكتمان. لم أستطع قراءة الورقة نفسها؛ هذه الجمل من مصدر ثانوي.
تعقد فكرة التأثير الشبيه بالإشعاع خيطًا جديدًا في هذه السلسلة: ففي الأيام 92-95 رأينا أن الإشعاع يستطيع تصغير الأورام، وفي اليوم 119 أن ثمنه قيس بعد سنوات. والسؤال هنا: هل يستطيع دواء يضرّ، مثل الإشعاع، بالخلايا سريعة الانقسام ونخاع العظم والنسيج اللمفاوي أن يستهدف في العلاج المجموعة الخلوية نفسها؟ كانت فرضية؛ وكان الدليل سيأتي مع بيانات المرضى.
«البيان الرسمي»
في يونيو ظهر في JAMA (المجلد 131، العدد 8، ص 656-658) «Nitrogen mustards in the treatment of neoplastic disease: official statement» بتوقيع كورنيليوس ب. رودز. وفي سطر التأليف تظهر لجنة النمو (Committee on Growth) التابعة لمجلس البحوث الوطني (NRC). وبحسب الملخص الظاهر، كانت الدراسات التي قيّمت قيمة الاستخدام السريري مدعومة من Chemical Warfare Service التابعة للجيش الأمريكي ومن عدة لجان بحثية؛ ولهذا الغرض دُرس مركّبان فقط (هيدروكلوريد تريس(بيتا-كلورو إيثيل)أمين وهيدروكلوريد ميثيل-بيس(بيتا-كلورو إيثيل)أمين)، وبدأ العمل بعقد مع ييل ثم استمر لاحقًا في كلية الطب بجامعة شيكاغو. أما بقية النص فخلف جدار الاشتراك؛ لا أعرف محتواه ولا أخمّنه. وقد عرفنا رودز في اليوم 116 في سياق باري؛ واسمه هنا يشير إلى الإطار المؤسسي للنشر.
21 سبتمبر: 67 مريضًا
كانت الوثيقة الثالثة بيانات مرضى. فقد نشر لويس س. غودمان وماكسويل م. وينتروب وويليام داميشك ومورتون ج. غودمان وألفرد غيلمان ومارغريت ت. ماكلينان في 21 سبتمبر 1946 في JAMA (المجلد 132، العدد 3، ص 126-132) مقال «Nitrogen mustard therapy». يذكر العنوان المركّبين (هيدروكلوريد ميثيل-بيس(بيتا-كلورو إيثيل)أمين وهيدروكلوريد تريس(بيتا-كلورو إيثيل)أمين) ومجموعات الأمراض (مرض هودجكين والساركوما اللمفاوية وابيضاض الدم وبعض الأمراض المرتبطة والمتنوعة). ويُذكر أن المنشور كان «تقريرًا أوليًّا» وعُدّ مكمّلًا للمراجعة.
كان المرضى السبعة والستون جميعًا مجموعين في أربعة مراكز: سبعة في مستشفى نيو هيفن عالجهم غودمان وغيلمان؛ و34 في Salt Lake County General Hospital على يد وينتروب وماكلينان؛ و16 في بوسطن على يد داميشك؛ و10 في بورتلاند بولاية أوريغون على يد م. ج. غودمان. وتنقل رواية ثانوية أن معظم المرضى كانوا قد تلقوا علاجًا بالأشعة السينية من قبل وكانوا في مرحلة متقدمة من المرض، وأن «عدة استجابات لافتة» شوهدت خاصة في مرض هودجكين (ملخص مفاهيمي). ولا أذكر نسب الاستجابة لأنني لم أستطع قراءتها في الورقة نفسها. وتلخّص مراجعة تاريخية النتائج هكذا: كانت التراجعات قصيرة وغير كاملة (ديفيتا وتشو، ملخص مفاهيمي)، ولذلك كانت أدبيات الخمسينيات متشائمة.
ثلاث وثائق، ثلاثة قرّاء
لغة المنشورات الثلاثة ليست واحدة، وهذه قراءتي. تخاطب مراجعة Science الكيميائيين وعلماء الصيدلة: فتصف بنية المركّبات وفعلها في الخلية وضرر الأنسجة. وبيان رودز يتكلم بصوت لجنة ويسجّل كيف دُعم العمل وأيّ مركّبين دُرسا؛ فهو نوع من المحضر الرسمي. أما سلسلة JAMA فتتجه إلى الأطباء الممارسين وأطباء أمراض الدم: تقول ماذا جُرّب في أي مرض وماذا شوهد. وتصف رواية ثانوية وينتروب وداميشك بأنهما من أبرز أطباء الدم الأكاديميين في زمنهما؛ وحمل المركزان الثقل السريري للسلسلة إلى ما وراء ييل.
تُظهر هذه الثلاثية كيف خرج دواء إلى النشر: أولًا الآلية والكيمياء، ثم الإطار المؤسسي، وأخيرًا بيانات المرضى. وقد يكون تأخر بيانات المرضى مرتبطًا بالكتمان، لكن المصادر لا تكتب ذلك صراحة؛ وأنا أنقل الترتيب فقط. وتقول مراجعة إن مراكز أخرى أبلغت بالمستقل عن نتائج مشابهة في العام نفسه، لكنني لم أستطع التحقق من تلك المراجع (انظر مربع التحقق من الحقائق).
وماذا جاء بعد ذلك؟ يُذكر الميكلوريثامين بوصفه أول عامل كيميائي أُقرّ للسرطان في 15 مارس 1949؛ واستُخدم في السنوات اللاحقة في مرض هودجكين مع أدوية أخرى. وتروي مقالة في مجلة إخبارية أن نظام MOPP قاده في منتصف الستينيات فنسنت ديفيتا؛ وهذه الحكاية موضوع يوم مستقل. المهم هنا أن منشورات 1946 إحدى الحلقات المسجَّلة في هذه السلسلة؛ أما بقية السلسلة فلم تكن قد كُتبت بعد.
سلسلة الحالات ومشكلة المعيار
سلسلة الحالات نوع من التقارير يسجّل كيف استجاب كل مريض على حدة، وليس فيه مجموعة مقارنة. قوة السلسلة أنها تُظهر أن الدواء يفعل شيئًا في الجسم؛ وحدّها أنها لا تستطيع التمييز بين أن يكون الأثر قد جاء من العلاج أو من المسار الطبيعي للمرض.
كانت الاستجابة تُقاس في تلك السنوات في معظمها بتصغّر عقد تُتابَع باليد والعين؛ ولم يكن ثمة مقياس يترجم وظيفة المريض اليومية إلى رقم. وقد رأينا في اليوم 113 كيف سدّ مقياس كارنوفسكي في 1948-49 هذه الفجوة.
الثمن: السمّية وعدم اليقين والموافقة
تذكر مراجعة أن حقن خردل النيتروجين في الوريد كان صعبًا، وأن على الطاقم تجنب ملامسة الجلد والاستنشاق، وأن تسرّب الدواء خارج الوريد قد يسبب حروقًا وتلفًا في الوريد. أما أن الدواء يثبّط الخلايا سريعة الانقسام، ومنها نخاع العظم، فمعروف من هبوط تعداد الدم الذي رأيناه في اليومين 115 و116. وكانت السلسلة الأولى المنشورة عام 1946 تتألف في معظمها من مرضى لم يبقَ لهم خيار آخر.
لم أستطع أن أرى الموافقة مُعالَجة في المصادر في أي من هذه المنشورات؛ ولذلك لا أكتب ما كان المرضى يقولونه أو يعرفونه. وكما وعدتُ في اليوم 115، ستُعالَج الموافقة المستنيرة لاحقًا في السلسلة مع نورنبرغ. وللنشر ثمن في التوقعات أيضًا: فالدواء الذي يظهر أول مرة في مجلة طبية ينشر الأمل بسرعة ويصبح خيارًا للمرضى والأطباء، بينما كانت السلسلة نفسها تسجّل تراجعات قصيرة الأمد. ولا أقلّل بذلك من قيمة الدواء؛ أنبّه فقط إلى أن النشر والتوقع شيئان مختلفان. كما أن النشر ليس دليلًا: فسلسلة من 67 مريضًا لا تُظهر أن الدواء يعود بنفع حقًّا، بل تسجّل أثرًا فحسب.
ما بقي
- تسجيل أن عاملًا كيميائيًّا استطاع إحداث تراجع قابل للقياس في الورم اللمفي ومرض هودجكين
- فكرة التأثير الشبيه بالإشعاع: دواء يستهدف، كالإشعاع، الخلايا سريعة الانقسام
- النشر المشترك لبيانات مرضى جُمعت في عدة مراكز
ما سقط أو قُيِّد
- توقع أن يكون التراجع دائمًا (بقيت التراجعات قصيرة وغير كاملة)
- افتراض أن سلسلة بلا مجموعة مقارنة تُظهر نفع الدواء
- الظن أن الكتمان لا يعيق تسجيل المعرفة تسجيلًا صحيحًا وكاملًا
ثلاث وثائق من عام واحد. يعرض المحور عام 1946؛ والعلامات فواصل ثلاثة أشهر. تُظهر الصناديق البرتقالية منشورات 1946، والحمراء فترة الكتمان، والخضراء الإقرار. أما 1942-45 و1949 فخارج المقياس وقد وُضعا عند طرفي المحور.
طريق النشر إلى تركيا
لم أجد مصدرًا موثّقًا عن متى قُرئت منشورات 1946 هذه في تركيا ومن قرأها؛ ولذلك لا أذكر تاريخًا ولا اسم مؤسسة. الاستنتاج العام هو: نشر المعرفة لا يعني أنها تبلغ كل أنحاء العالم في وقت واحد؛ والفاصل بين النشر والممارسة السريرية يختلف من بلد إلى آخر. وسيُعالَج ما يخص تركيا بالمصادر في الجزء التركي من السلسلة.
من 1942 إلى اليوم
ما تأكد وما يتعارض
- ورقة Science: البيانات (المجلد 103، العدد 2675، ص 409-436، 5 أبريل 1946، doi:10.1126/science.103.2675.409) من صفحة تسجيل؛ والمؤلفون غير مدرجين فيها، وتستند الأسماء غيلمان وفيليبس إلى إحالة اليوم 115 وإلى مراجعة. تكتب إحدى المراجعات «Phillips»؛ واستخدمتُ الصيغة «Philips». وعبارة «شبيه بالإشعاع» و«نحو 150 مريضًا» من مصدر ثانوي؛ ولم أقرأ الورقة.
- بيان رودز: البيانات (JAMA 131(8):656-658، 22 يونيو 1946، doi:10.1001/jama.1946.02870250010003) من صفحة تسجيل؛ ولم يُقرأ إلا الملخص الظاهر. تكتب إحدى المراجعات الاسم خطأً «Rhoades»؛ واعتمدتُ Rhoads. أما بقية النص ومحتواه فلم يُتحقق منهما.
- ورقة غودمان وآخرين: البيانات (JAMA 132(3):126-132، 21 سبتمبر 1946، doi:10.1001/jama.1946.02870380008004) والمرضى الـ67 وتوزيع المراكز (7 و34 و16 و10) من صفحة تسجيل؛ ولم تُقرأ النتائج بسبب جدار الاشتراك. وعبارتا «عدة استجابات لافتة، خاصة في مرض هودجكين» و«معظمهم تلقوا أشعة سينية من قبل» من مصدر ثانوي (ملخص مفاهيمي).
- الدوام: عبارة «كانت التراجعات قصيرة وغير كاملة» من ديفيتا وتشو 2008 (ملخص مفاهيمي)؛ ولم أقرأ المقال كاملًا.
- منشورات أخرى في 1946: تقول إحدى المراجعات إن جاكوبسون من شيكاغو وويلكينسون وفليتشر من مانشستر أبلغوا بالمستقل عن نتائج مشابهة؛ ولم أتحقق من بياناتهم ولم أدخلها في النص.
- تفاصيل المريض: عولجت حكاية JD وهويته في اليوم 115؛ وتذكر صفحة من ييل أن أول مريض كان في ديسمبر 1942 وهو صائغ فضة في الثامنة والأربعين، بينما تذكر رواية ييل التي اعتمدتُها في اليوم 115 أغسطس 1942 وعمر 47 عامًا. ولم أعد حلّ هذا التعارض.
- تاريخ سقوط الكتمان: تقول المصادر «سرّي حتى 1946»؛ ولا يذكر أيٌّ منها اليوم الدقيق لسقوطه. وقد بنيتُ النص على المنشورات لا على تاريخ.
- إقرار الميكلوريثامين: 15 مارس 1949 و«أول عامل كيميائي أُقرّ للسرطان» من مقالة في مجلة إخبارية؛ ولم أراجع وثيقة الترخيص.
- الاسم الكيميائي: كون هيدروكلوريد ميثيل-بيس(بيتا-كلورو إيثيل)أمين هو الميكلوريثامين معرفة كيميائية عامة؛ ولا تذكره صفحات المصادر صراحة.
- خارج النطاق: آلية عمل الدواء (الألكلة)، وعائلة الأدوية اللاحقة، وأعمال كارنوفسكي في 1948-49، ومكان الميكلوريثامين في MOPP. ويمكن تناولها في أيام مستقلة.
درس نورنبرغ: الموافقة المستنيرة (1947)
اليوم وفي اليوم 115 تركنا فجوة في المصادر بشأن ما كان المرضى يعرفونه. وغدًا ننظر إلى هذا السؤال من نورنبرغ: ماذا قيل في 1947، وبأي نص كُتب واجب الطبيب تجاه المرضى؟ سأتحقق من التواريخ والمصادر قبل الكتابة.
ملاحظة الكاتب: أكثر ما حرصت على تجنبه في هذا النص هو تحويل جملة «نُشرت النتائج الأولى» إلى حكاية نجاح. لم أستطع التحقق إلا من بيانات الوثائق الثلاث وملخصاتها الظاهرة؛ ونقلت النتائج عن مصادر ثانوية وميّزت في مربع التحقق من الحقائق أيها هي. وعدد المرضى والمراكز كافٍ لرؤية الفرق بين المراجعة ولغة الاستجابة؛ لكنني لم أذكر نسب الاستجابة قبل أن أقرأها بنفسي.
المصادر والقراءة الإضافية
- Gilman A, Philips FS. The biological actions and therapeutic applications of the B-chloroethyl amines and sulfides. Science 1946;103(2675):409-436. doi:10.1126/science.103.2675.409. (لم تُقرأ الورقة؛ البيانات من صفحة تسجيل.)
- Rhoads CP. Nitrogen mustards in the treatment of neoplastic disease: official statement. JAMA 1946;131(8):656-658. doi:10.1001/jama.1946.02870250010003. (قُرئ الملخص الظاهر فقط.)
- Goodman LS, Wintrobe MM, Dameshek W, Goodman MJ, Gilman A, McLennan MT. Nitrogen mustard therapy. JAMA 1946;132(3):126-132. doi:10.1001/jama.1946.02870380008004. (قُرئت البيانات وجزء الملخص فقط.)
- DeVita VT Jr, Chu E. A history of cancer chemotherapy. Cancer Res 2008;68(21):8643-8653 (لم يُقرأ النص الكامل؛ اعتُمد المقتطف في صفحة مستشهِدة).
- Landmark perspective: Nitrogen mustard therapy. JAMA 1984;251(17):2262-2263 (سجل PubMed)؛ وتُذكر إعادة طبع ورقة 1946 بوصفها JAMA 1984;251:2255-2261.
- Yale School of Medicine وYale News. صفحات إخبارية وتاريخية عن ولادة العلاج الكيميائي في ييل (2011 وما بعدها)؛ ومقالة mdedge (2009) «First FDA-approved chemo agent turns 60».
- Mukherjee S. إمبراطور كل الأدواء / The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (لم يُتحقق منه على حدة لهذا النص.)
هذا النص هو اليوم 120 من سلسلة "365 يومًا من تاريخ السرطان"، ويروي منشورات عام 1946 عن خردل النيتروجين بوصفها حدثًا تاريخيًّا. وهو سرد تاريخي ـ تبسيطي وليس نصيحة تشخيصية أو علاجية. استشر طبيبك في القرارات المتعلقة بصحتك. المصادر جرى التحقق منها؛ والتفاصيل التي تعتمد على مصدر ثانوي وحده محدَّدة في ملاحظات التحقق من الحقائق.
هل كان هذا المقال مفيدًا لك؟
تساعدنا ملاحظاتك على تحسين المحتوى.
