Gizliliğin Kalktığı Yıl: Azotlu Hardalın 1946'da Yayımlanışı
Bu Makalede
Gizliliğin Kalktığı Yıl: Azotlu Hardalın 1946'da Yayımlanışı
119. günde 1945'in bir sırrını, ışının insan bedeninde yıllar sonra bıraktığı izi izledik. Bugün aynı yılların bir başka sırrına dönüyoruz: 115. ve 116. günlerde bir hastanede ve bir limanda gördüğümüz azotlu hardal, 1946'da ilk kez yayımlanarak tıp dünyasının önüne çıktı. Yayın bir keşif anı değildir; saklanmış bir bilginin kayda geçtiği andır ve bu yüzden hem ne dediği hem de nasıl dediği önemlidir. Bu yazı o yayınların ne söylediğini, neyi söyleyemediğini ve hangilerini ben de okuyamadığımı anlatıyor.
5 Nisan: bir derleme
Üç belgenin ilki bir hasta serisi değil, bir derleme oldu. Alfred Gilman ve Frederick S. Philips'in Science dergisinde 5 Nisan 1946'da yayımlanan "The Biological Actions and Therapeutic Applications of the B-Chloroethyl Amines and Sulfides" yazısı, 28 sayfaya yayılan (cilt 103, sayı 2675, s. 409-436) geniş bir kimya ve farmakoloji dökümüdür. İkincil bir anlatıma göre yazı bileşiklerin hücre çekirdeğine zarar verdiğini ve doku etkilerinin X ışınının etkisine yakından benzediğini, yani "radyomimetik" olduğunu söylüyor; aynı anlatım, yazarların o güne kadar yaklaşık 150 hastanın tedavi edildiğini, ancak verilerin hâlâ gizlilik kısıtı altında bulunduğunu belirttiğini aktarıyor. Makalenin kendisini okuyamadım; bu cümleler ikincil kaynaktan.
Radyomimetik fikri, bu seriyle yeni bir bağ kuruyor: 92-95. günlerde ışının tümörü küçültebildiğini, 119. günde ise ışının bedelini yıllar sonra ölçtüğümüzü gördük. Burada soru şuydu: ışına benzer biçimde hızlı bölünen hücrelere, kemik iliğine ve lenf dokusuna zarar veren bir ilaç, tedavide aynı hücre grubunu hedefleyebilir miydi? Bu bir hipotezdi; kanıt, hasta verisiyle gelecekti.
"Resmî açıklama"
Haziranda JAMA'da (cilt 131, sayı 8, s. 656-658) Cornelius P. Rhoads imzalı "Nitrogen mustards in the treatment of neoplastic disease: official statement" yayımlandı. Yazarlık satırında Ulusal Araştırma Konseyi'nin (NRC) Büyüme Komitesi (Committee on Growth) görünüyor. Yazının görünen özetine göre klinik kullanım değerini ölçen çalışmaları ABD Ordusu Chemical Warfare Service'i ve birkaç araştırma komitesi desteklemişti; bu amaçla yalnızca iki bileşik incelenmişti (tris(β-kloroetil)amin hidroklorür ve metil-bis(β-kloroetil)amin hidroklorür) ve çalışma Yale ile yapılan bir sözleşmeyle başlayıp sonradan Chicago Üniversitesi Tıp Fakültesi'nde sürmüştü. Metnin geri kalanı abonelik duvarının ardında; içeriğini bilmiyorum ve tahmin etmiyorum. Rhoads'u 116. günde Bari bağlamında tanımıştık; burada onun adı, yayının kurumsal çerçevesini işaret ediyor.
21 Eylül: 67 hasta
Üçüncü belge hasta verisiydi. Louis S. Goodman, Maxwell M. Wintrobe, William Dameshek, Morton J. Goodman, Alfred Gilman ve Margaret T. McLennan, 21 Eylül 1946'da JAMA'da (cilt 132, sayı 3, s. 126-132) "Nitrogen mustard therapy" başlıklı yazıyı yayımladı. Başlık iki bileşiği (metil-bis(β-kloroetil)amin hidroklorür ve tris(β-kloroetil)amin hidroklorür) ve hastalık gruplarını (Hodgkin hastalığı, lenfosarkom, lösemi ve bazı bağlantılı ve çeşitli hastalıklar) sayar. Yayının "ön bildirim" niteliğinde olduğu, derlemenin tamamlayıcısı sayıldığı bildiriliyor.
Toplam 67 hasta dört merkezde toplanmıştı: New Haven Hastanesi'nde Goodman ve Gilman'ın yedisi; Salt Lake County General Hospital'da Wintrobe ve McLennan'ın 34'ü; Boston'da Dameshek'in 16'sı; Portland, Oregon'da M. J. Goodman'ın 10'u. İkincil bir anlatım, hastaların çoğunun önceden X ışını tedavisi gördüğünü ve hastalığın ileri evresinde olduğunu, "birkaç çarpıcı yanıt"ın özellikle Hodgkin hastalığında görüldüğünü aktarıyor (kavramsal özet). Ben yanıt oranlarını makalenin kendisinden okuyamadığım için rakam vermiyorum. Bir tarihsel derleme ise sonuçları şöyle özetliyor: gerilemeler kısa ve eksikti (DeVita ve Chu, kavramsal özet) ve 1950'lerdeki literatür bu yüzden kötümserdi.
Üç belge, üç okur
Üç yayının dili aynı değildir ve bu, benim okumam. Science derlemesi kimyagerlere ve farmakologlara konuşur: bileşiklerin yapısını, hücredeki etkisini ve doku hasarını anlatır. Rhoads'un açıklaması bir komitenin ağzından, çalışmanın nasıl desteklendiğini ve hangi iki bileşiğin incelendiğini kayda geçirir; yani bir tür resmî kayıt tutanağıdır. JAMA serisi ise pratisyen hekimlere ve hematologlara seslenir: hangi hastalıkta ne denendiğini ve ne görüldüğünü söyler. İkincil bir anlatım Wintrobe ile Dameshek'i dönemin önde gelen akademik hematologları olarak niteliyor; iki merkez, serinin klinik ağırlığını Yale'in dışına taşıdı.
Bu üçlü, bir ilacın yayına çıkış biçimini gösterir: önce mekanizma ve kimya, sonra kurumsal çerçeve, en sonda hasta verisi. Hasta verisinin sona kalmasının nedeni gizlilik olabilir, ama kaynaklar bunu açıkça yazmıyor; ben yalnızca sıralamayı aktarıyorum. Aynı yıl başka merkezlerin de benzer bulguları bağımsız bildirdiğini bir derleme söylüyor, ama o künyeleri doğrulayamadım (fact-check kutusuna bakınız).
Ardından ne geldi? Mekloretamin 15 Mart 1949'da kanser için onaylanan ilk kimyasal ajan olarak anılır; sonraki yıllarda Hodgkin hastalığında başka ilaçlarla birleştirilerek kullanıldı. Bir haber dergisi yazısı, MOPP rejiminin 1960'ların ortasında Vincent DeVita tarafından öncülendiğini anlatıyor; bu hikâye ayrı bir günün konusu. Burada önemli olan, 1946'daki yayınların bu zincirin kayda geçen halkalarından biri olduğudur; zincirin devamı henüz yazılmamıştı.
Olgu serisi ve ölçüt sorunu
Olgu serisi, tek tek hastaların nasıl yanıt verdiğini kaydeden ve karşılaştırma grubu bulunmayan bir tür bildirimdir. Serinin gücü bir ilacın bedende bir şey yaptığını göstermesi, sınırı ise bu etkinin tedaviden mi, hastalığın doğal seyrinden mi geldiğini ayıramamasıdır.
Yanıt o yıllarda büyük ölçüde elle ve gözle izlenen düğümlerin küçülmesiyle ölçülüyordu; hastanın günlük işlevini sayıya çeviren bir ölçek henüz yoktu. 113. günde Karnofsky'nin 1948-49'daki ölçeğiyle bu boşluğun nasıl doldurulduğunu görmüştük.
Bedel: toksisite, belirsizlik ve onam
Bir derleme, azot hardalının damar içine verilmesinin zor olduğunu, personelin cilt temasından ve solumaktan kaçınması gerektiğini, ilacın damar dışına sızmasının yanık ve damar hasarına yol açabildiğini aktarıyor. İlacın hızlı bölünen hücreleri, kemik iliğini de baskıladığı, 115. ve 116. günlerde gördüğümüz kan sayımı düşüşlerinden biliniyor. 1946'da yayımlanan ilk seri de büyük ölçüde, başka seçeneği kalmamış hastalardan oluşuyordu.
Onam konusunu bu yayınların hiçbirinde kaynaklardan göremedim; bu yüzden hastaların ne dediğini ya da neyi bildiğini yazmıyorum. 115. günde söz verdiğim gibi aydınlatılmış onam, serinin ilerisinde Nürnberg ile birlikte ele alınacak. Yayının bir bedeli de beklentidir: tıbbi bir dergide ilk kez görünen bir ilaç, umudu hızla yayar ve hastalar ile hekimler için bir seçenek hâline gelir; oysa serinin kendisi kısa süreli gerilemeleri kaydediyordu. Burada ilacın değerini küçültmüyorum; yalnızca yayının ve beklentinin farklı şeyler olduğunu not ediyorum. Ayrıca yayın olmak kanıt olmak demek değildir: 67 hastalık bir seri, ilacın gerçekten bir fayda sağladığını göstermiyor, yalnızca bir etkiyi kayda geçiriyor.
Kalan
- Kimyasal bir ajanın lenfoma ve Hodgkin hastalığında ölçülebilir gerileme yapabildiği kaydı
- Radyomimetik fikri: ışına benzer biçimde hızlı bölünen hücreleri hedefleyen ilaç
- Çok merkezde toplanan hasta verisinin ortak yayını
Düşen ya da sınırlanan
- Gerilemenin kalıcı olacağı beklentisi (gerilemeler kısa ve eksik kaldı)
- Karşılaştırma grubu olmadan bir serinin ilacın faydasını gösterdiğini varsaymak
- Gizliliğin, bilginin doğru ve tam kaydedilmesini engellemediğini düşünmek
Bir yılın üç belgesi. Eksen 1946'yı gösterir; işaretler üç aylık aralıklardır. Turuncu kutular 1946 yayınlarını, kırmızı gizlilik dönemini, yeşil onayı gösterir. 1942-45 ve 1949 ölçek dışıdır, eksenin uçlarına yerleştirilmiştir.
Yayının Türkiye'ye ulaşması
1946'daki bu yayınların Türkiye'de ne zaman ve kimler tarafından okunduğuna dair doğrulanmış bir kaynak bulamadım; bu nedenle tarih ya da kurum adı vermiyorum. Genel çıkarım şudur: bir bilginin yayımlanması, ona dünyanın her yerinde aynı anda ulaşılması anlamına gelmez; yayın ile klinik uygulama arasındaki süre ülkeden ülkeye değişir. Türkiye'ye özgü ayrıntı, serinin Türkiye kısmında kaynaklarla ele alınacak.
1942'den bugüne
Neyin teyit edildiği, neyin çeliştiği
- Science makalesi: künye (cilt 103, sayı 2675, s. 409-436, 5 Nisan 1946, doi:10.1126/science.103.2675.409) bir kayıt sayfasından; yazarlar o sayfada listelenmiyor, Gilman ve Philips adı 115. gündeki künye ve bir derlemeye dayanıyor. Bir derleme "Phillips" yazıyor; "Philips" biçimini kullandım. Radyomimetik ifadesi ve "yaklaşık 150 hasta" ikincil kaynaktan; makaleyi okumadım.
- Rhoads açıklaması: künye (JAMA 131(8):656-658, 22 Haziran 1946, doi:10.1001/jama.1946.02870250010003) kayıt sayfasından; yalnızca görünen özet okundu. Bir derleme adı "Rhoades" diye yanlış yazıyor; Rhoads'u esas aldım. Metnin geri kalanı ve içeriği doğrulanmadı.
- Goodman ve ark. makalesi: künye (JAMA 132(3):126-132, 21 Eylül 1946, doi:10.1001/jama.1946.02870380008004), 67 hasta ve merkez dağılımı (7, 34, 16, 10) bir kayıt sayfasından; sonuçlar abonelik duvarı nedeniyle okunamadı. "Birkaç çarpıcı yanıt, özellikle Hodgkin hastalığında" ve "çoğu önceden X ışını almış" ifadeleri ikincil kaynaktan (kavramsal özet).
- Kalıcılık: "Gerilemeler kısa ve eksik" ifadesi DeVita ve Chu 2008'den (kavramsal özet); makalenin tamamını okumadım.
- Diğer 1946 yayınları: bir derleme, Chicago'dan Jacobson ve Manchester'dan Wilkinson ve Fletcher'ın benzer bulguları bağımsız bildirdiğini söylüyor; bunların künyelerini doğrulamadım ve yazıya almadım.
- Hasta ayrıntıları: JD'nin tarihi ve kimliği 115. günde ele alındı; bir Yale sayfası ilk hastayı Aralık 1942'de ve 48 yaşında bir gümüşçü diye veriyor, 115'te esas aldığım Yale anlatımı Ağustos 1942 ve 47 yaş. Bu çelişkiyi tekrar çözmedim.
- Gizliliğin kalkış tarihi: kaynaklar "1946'ya kadar gizli" diyor; kalkışın tam gününü hiçbiri vermiyor. Yazıyı tarihle değil yayınlarla kurdum.
- Mekloretamin onayı: 15 Mart 1949 ve "kanser için onaylanan ilk kimyasal ajan" bir haber dergisi yazısından; ruhsat belgesine bakmadım.
- Kimyasal ad: metil-bis(β-kloroetil)amin hidroklorürün mekloretamin olduğu genel kimyasal bilgidir; kaynak sayfaları bunu açıkça yazmıyor.
- Kapsam dışı: ilacın çalışma mekanizması (alkilleme), sonraki ilaç ailesi, Karnofsky'nin 1948-49 çalışmaları ve mekloretaminin MOPP içindeki yeri. Ayrı günlerde ele alınabilir.
Nürnberg'in Dersi: Aydınlatılmış Onam (1947)
Bugün ve 115. günde, hastaların ne bildiğine dair kaynaklarda bir boşluk bıraktık. Yarın o soruya Nürnberg'den bakacağız: 1947'de ne söylendi, hekimlerin hastalara karşı yükümlülüğü hangi metinle yazıldı? Tarihleri ve kaynakları yazmadan önce doğrulayacağım.
Yazarın notu: Bu yazıda en çok kaçındığım şey, "ilk sonuçlar yayımlandı" cümlesini bir başarı anlatısına çevirmekti. Üç belgenin yalnızca künyelerini ve görünen özetlerini doğrulayabildim; sonuçları ikincil kaynaklardan aktardım ve hangileri olduğunu fact-check kutusunda ayırdım. Hasta sayısı ve merkezler, derleme ile yanıt dili arasındaki farkı görmek için yeterlidir; fakat yanıt oranlarını kendi gözümle okumadan sayı vermedim.
Kaynaklar ve İleri Okuma
- Gilman A, Philips FS. The biological actions and therapeutic applications of the B-chloroethyl amines and sulfides. Science 1946;103(2675):409-436. doi:10.1126/science.103.2675.409. (Makale okunmadı; künye kayıt sayfasından.)
- Rhoads CP. Nitrogen mustards in the treatment of neoplastic disease: official statement. JAMA 1946;131(8):656-658. doi:10.1001/jama.1946.02870250010003. (Yalnızca görünen özet okundu.)
- Goodman LS, Wintrobe MM, Dameshek W, Goodman MJ, Gilman A, McLennan MT. Nitrogen mustard therapy. JAMA 1946;132(3):126-132. doi:10.1001/jama.1946.02870380008004. (Yalnızca künye ve özet kısmı okundu.)
- DeVita VT Jr, Chu E. A history of cancer chemotherapy. Cancer Res 2008;68(21):8643-8653 (tam metin okunmadı; bir alıntı sayfasındaki kısım esas alındı).
- Landmark perspective: Nitrogen mustard therapy. JAMA 1984;251(17):2262-2263 (PubMed kaydı); 1946 yazısının yeniden basımı JAMA 1984;251:2255-2261 olarak anılır.
- Yale School of Medicine ve Yale News. Kemoterapinin Yale'deki doğuşuna dair haber ve tarih sayfaları (2011 ve sonrası); mdedge (2009) "First FDA-approved chemo agent turns 60" yazısı.
- Mukherjee S. İmparatorluğun Kralı / The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (Bu yazı için ayrıca doğrulanmadı.)
Bu yazı "365 Günde Kanser Tarihi" serisinin 120. günüdür ve azotlu hardalın 1946'daki yayınlarını tarihî bir olay olarak anlatır. Tarihî-popüler içeriktir; tanı ya da tedavi önerisi değildir. Sağlığınızla ilgili kararlar için hekiminize danışın. Kaynaklar doğrulanmıştır; yalnızca ikincil kaynağa dayanan ayrıntılar fact-check notlarında belirtilmiştir.
Bu yazı size yardımcı oldu mu?
Geri bildiriminiz içeriklerimizi geliştirmemize yardımcı olur.
