Anul în care a căzut secretul: publicarea iperitei azotate în 1946
În acest articol
Anul în care a căzut secretul: publicarea iperitei azotate în 1946
În ziua 119 am urmărit un secret al anului 1945, urma pe care radiația a lăsat-o ani mai târziu în corpul uman. Astăzi ne întoarcem la un alt secret al acelorași ani: iperita azotată, pe care am văzut-o în zilele 115 și 116 într-un spital și într-un port, a fost publicată pentru prima dată în 1946 și a ieșit în fața lumii medicale. O publicare nu este un moment de descoperire; este momentul în care o cunoaștere ascunsă intră în registru, iar de aceea contează atât ce spune, cât și cum spune. Acest text povestește ce au spus aceste publicații, ce nu au putut spune și pe care nu le-am putut citi nici eu.
5 aprilie: o sinteză
Primul dintre cele trei documente nu a fost o serie de pacienți, ci o sinteză. „The Biological Actions and Therapeutic Applications of the B-Chloroethyl Amines and Sulfides”, de Alfred Gilman și Frederick S. Philips, publicată în Science la 5 aprilie 1946, este o prezentare amplă de chimie și farmacologie, întinsă pe 28 de pagini (volumul 103, numărul 2675, p. 409-436). Potrivit unei relatări secundare, lucrarea spune că acești compuși afectează nucleul celulei și că efectele lor asupra țesuturilor seamănă îndeaproape cu cele ale razelor X, adică sunt „radiomimetice”; aceeași relatare arată că autorii au spus că până atunci fuseseră tratați aproximativ 150 de pacienți, în timp ce datele se aflau încă sub restricții de secret. Nu am putut citi lucrarea însăși; aceste propoziții provin dintr-o sursă secundară.
Ideea radiomimetică leagă un fir nou în această serie: în zilele 92-95 am văzut că radiația poate micșora tumori, iar în ziua 119 că prețul ei a fost măsurat ani mai târziu. Aici întrebarea era: un medicament care, asemenea radiației, afectează celulele cu diviziune rapidă, măduva osoasă și țesutul limfatic ar putea ținti în tratament același grup de celule? Era o ipoteză; dovada avea să vină odată cu datele pacienților.
„Declarația oficială”
În iunie a apărut în JAMA (volumul 131, numărul 8, p. 656-658) „Nitrogen mustards in the treatment of neoplastic disease: official statement”, semnată de Cornelius P. Rhoads. În rândul de autor apare Comitetul pentru Creștere (Committee on Growth) al Consiliului Național de Cercetare (NRC). Potrivit rezumatului vizibil, studiile care evaluau valoarea utilizării clinice fuseseră sprijinite de Chemical Warfare Service al Armatei SUA și de mai multe comitete de cercetare; în acest scop fuseseră studiați doar doi compuși (clorhidratul de tris(β-cloroetil)amină și clorhidratul de metil-bis(β-cloroetil)amină), iar lucrarea începuse printr-un contract cu Yale și a continuat apoi la Facultatea de Medicină a Universității din Chicago. Restul textului se află în spatele unui zid de abonament; nu-i cunosc conținutul și nu îl ghicesc. Pe Rhoads l-am întâlnit în ziua 116, în contextul Bari; aici numele lui indică cadrul instituțional al publicării.
21 septembrie: 67 de pacienți
Al treilea document a fost date de la pacienți. Louis S. Goodman, Maxwell M. Wintrobe, William Dameshek, Morton J. Goodman, Alfred Gilman și Margaret T. McLennan au publicat la 21 septembrie 1946 în JAMA (volumul 132, numărul 3, p. 126-132) articolul „Nitrogen mustard therapy”. Titlul numește cei doi compuși (clorhidratul de metil-bis(β-cloroetil)amină și clorhidratul de tris(β-cloroetil)amină) și grupele de boli (boala Hodgkin, limfosarcomul, leucemia și unele boli înrudite și diverse). Se arată că publicarea avea caracter de „comunicare preliminară” și că era considerată completarea sintezei.
Cei 67 de pacienți în total erau strânși în patru centre: șapte la Spitalul New Haven, tratați de Goodman și Gilman; 34 la Salt Lake County General Hospital, de către Wintrobe și McLennan; 16 la Boston, de către Dameshek; și 10 la Portland, Oregon, de către M. J. Goodman. O relatare secundară arată că cei mai mulți pacienți primiseră înainte tratament cu raze X și se aflau într-un stadiu avansat al bolii, iar „câteva răspunsuri spectaculoase” s-au văzut mai ales în boala Hodgkin (rezumat conceptual). Nu dau rate de răspuns, pentru că nu le-am putut citi în lucrarea însăși. O sinteză istorică rezumă rezultatele astfel: regresiile au fost scurte și incomplete (DeVita și Chu, rezumat conceptual), iar literatura anilor 1950 a fost de aceea pesimistă.
Trei documente, trei cititori
Limbajul celor trei publicații nu este același, iar aceasta este lectura mea. Sinteza din Science vorbește chimiștilor și farmacologilor: descrie structura compușilor, acțiunea lor în celulă și lezarea țesuturilor. Declarația lui Rhoads vorbește în numele unui comitet și consemnează cum a fost sprijinită lucrarea și care doi compuși au fost studiați; este un fel de proces-verbal oficial. Seria din JAMA se adresează medicilor practicieni și hematologilor: spune ce s-a încercat la ce boală și ce s-a văzut. O relatare secundară îi numește pe Wintrobe și Dameshek hematologi academici de frunte ai epocii; două centre au dus greutatea clinică a seriei dincolo de Yale.
Această triadă arată cum a ieșit un medicament în publicații: întâi mecanismul și chimia, apoi cadrul instituțional, la urmă datele pacienților. Faptul că datele pacienților au venit ultimele poate ține de secret, dar sursele nu spun acest lucru deschis; eu transmit doar ordinea. O sinteză spune că și alte centre au raportat independent constatări asemănătoare în același an, dar nu am putut verifica acele referințe (vezi caseta de verificare a faptelor).
Ce a urmat? Mecloretamina este menționată ca primul agent chimic aprobat pentru cancer, la 15 martie 1949; în anii următori a fost folosită în boala Hodgkin combinată cu alte medicamente. Un articol dintr-o revistă de știri spune că schema MOPP a fost condusă la mijlocul anilor 1960 de Vincent DeVita; povestea aceasta este tema unei alte zile. Important aici este că publicațiile din 1946 sunt una dintre verigile consemnate ale acestui lanț; continuarea lanțului nu era încă scrisă.
Seria de cazuri și problema etalonului
Seria de cazuri este un tip de raport care consemnează cum a răspuns fiecare pacient și nu are grup de comparație. Puterea unei serii este că arată că un medicament face ceva în organism; limita ei este că nu poate separa dacă efectul a venit din tratament sau din evoluția naturală a bolii.
Răspunsul era măsurat în acei ani în mare parte prin micșorarea unor noduli urmăriți cu mâna și cu ochiul; încă nu exista o scară care să traducă într-un număr funcția zilnică a pacientului. În ziua 113 am văzut cum scara lui Karnofsky din 1948-49 a umplut acest gol.
Prețul: toxicitatea, incertitudinea și consimțământul
O sinteză arată că administrarea intravenoasă a iperitei azotate era dificilă, personalul trebuia să evite contactul cu pielea și inhalarea, iar scurgerea medicamentului din venă putea provoca arsuri și leziuni ale venelor. Faptul că medicamentul suprimă celulele cu diviziune rapidă, inclusiv măduva osoasă, se cunoaște din scăderile hemoleucogramei pe care le-am văzut în zilele 115 și 116. Și prima serie publicată în 1946 era formată în mare parte din pacienți cărora nu le mai rămăsese altă opțiune.
Consimțământul nu l-am putut vedea tratat în surse la niciuna dintre aceste publicații; de aceea nu scriu ce spuneau sau ce știau pacienții. Așa cum am promis în ziua 115, consimțământul informat va fi tratat mai departe în serie, împreună cu Nürnberg. Publicarea are și un preț în așteptări: un medicament care apare pentru prima dată într-o revistă medicală răspândește speranța repede și devine pentru pacienți și medici o opțiune, în timp ce seria însăși consemna regresii de scurtă durată. Nu micșorez prin aceasta valoarea medicamentului; notez doar că publicarea și așteptarea sunt lucruri diferite. Și publicarea nu este dovadă: o serie de 67 de pacienți nu arată că un medicament aduce cu adevărat un beneficiu, ci doar consemnează un efect.
Ce rămâne
- Consemnarea că un agent chimic putea produce regresie măsurabilă în limfom și în boala Hodgkin
- Ideea radiomimetică: un medicament care vizează, asemenea radiației, celulele cu diviziune rapidă
- Publicarea comună a datelor de la pacienți strânse în mai multe centre
Ce a căzut sau a fost limitat
- Așteptarea că regresia va fi durabilă (regresiile au rămas scurte și incomplete)
- Presupunerea că o serie fără grup de comparație arată beneficiul unui medicament
- Ideea că secretul nu împiedică consemnarea corectă și completă a cunoașterii
Trei documente ale unui an. Axa arată anul 1946; reperele sunt intervale de trei luni. Casetele portocalii arată publicațiile din 1946, cea roșie perioada de secret, cea verde aprobarea. 1942-45 și 1949 sunt în afara scării și au fost plasate la capetele axei.
Drumul publicării până în Turcia
Nu am găsit o sursă verificată despre când și de către cine au fost citite în Turcia aceste publicații din 1946; de aceea nu dau nicio dată și niciun nume de instituție. Concluzia generală este aceasta: publicarea unei cunoașteri nu înseamnă că ea ajunge simultan oriunde în lume; intervalul dintre publicare și practica clinică diferă de la o țară la alta. Detaliile specifice Turciei vor fi tratate cu surse în partea despre Turcia a seriei.
Din 1942 până astăzi
Ce s-a confirmat și ce se contrazice
- Articolul din Science: datele bibliografice (volumul 103, numărul 2675, p. 409-436, 5 aprilie 1946, doi:10.1126/science.103.2675.409) provin dintr-o pagină de înregistrare; autorii nu sunt listați acolo, iar numele Gilman și Philips se sprijină pe referința din ziua 115 și pe o sinteză. O sinteză scrie „Phillips”; am folosit forma „Philips”. Termenul radiomimetic și „aproximativ 150 de pacienți” provin dintr-o sursă secundară; nu am citit articolul.
- Declarația lui Rhoads: datele bibliografice (JAMA 131(8):656-658, 22 iunie 1946, doi:10.1001/jama.1946.02870250010003) provin dintr-o pagină de înregistrare; a fost citit doar rezumatul vizibil. O sinteză scrie greșit numele „Rhoades”; am folosit Rhoads. Restul textului și conținutul lui nu au fost verificate.
- Articolul lui Goodman și colab.: datele bibliografice (JAMA 132(3):126-132, 21 septembrie 1946, doi:10.1001/jama.1946.02870380008004), cei 67 de pacienți și distribuția pe centre (7, 34, 16, 10) provin dintr-o pagină de înregistrare; rezultatele nu au putut fi citite din cauza zidului de abonament. „Câteva răspunsuri spectaculoase, mai ales în boala Hodgkin” și „cei mai mulți primiseră înainte raze X” provin dintr-o sursă secundară (rezumat conceptual).
- Durabilitatea: „Regresiile au fost scurte și incomplete” provine din DeVita și Chu 2008 (rezumat conceptual); articolul întreg nu l-am citit.
- Alte publicații din 1946: o sinteză spune că Jacobson din Chicago și Wilkinson și Fletcher din Manchester au raportat independent constatări asemănătoare; datele lor bibliografice nu le-am verificat și nu le-am inclus în text.
- Detalii despre pacienți: data și identitatea lui JD au fost tratate în ziua 115; o pagină Yale dă primul pacient în decembrie 1942 și un argintar de 48 de ani, iar relatarea Yale pe care am luat-o ca bază în ziua 115 dă august 1942 și 47 de ani. Nu am rezolvat din nou această contradicție.
- Data căderii secretului: sursele spun „secret până în 1946”; niciuna nu dă ziua exactă a căderii. Am construit textul pe publicații, nu pe o dată.
- Aprobarea mecloretaminei: 15 martie 1949 și „primul agent chimic aprobat pentru cancer” provin dintr-un articol de revistă de știri; documentul de autorizare nu l-am verificat.
- Denumirea chimică: faptul că clorhidratul de metil-bis(β-cloroetil)amină este mecloretamina este cunoaștere chimică generală; paginile-sursă nu o spun explicit.
- În afara domeniului: mecanismul de acțiune al medicamentului (alchilarea), familia ulterioară de medicamente, lucrările lui Karnofsky din 1948-49 și locul mecloretaminei în MOPP. Pot fi tratate în zile separate.
Lecția de la Nürnberg: consimțământul informat (1947)
Astăzi și în ziua 115 am lăsat în surse un gol privind ce știau pacienții. Mâine ne uităm la această întrebare de la Nürnberg: ce s-a spus în 1947 și în ce text a fost scrisă obligația medicului față de pacienți? Voi verifica datele și sursele înainte de a scrie.
Nota autorului: Ceea ce am încercat cel mai mult să evit în acest text a fost să transform propoziția „au fost publicate primele rezultate” într-o poveste de succes. Am putut verifica doar datele bibliografice și rezumatele vizibile ale celor trei documente; rezultatele le-am preluat din surse secundare și am separat în caseta de verificare a faptelor care sunt acestea. Numărul pacienților și centrele sunt suficiente pentru a vedea diferența dintre o sinteză și limbajul răspunsului; ratele de răspuns însă nu le-am dat fără să le fi citit eu însumi.
Surse și lecturi suplimentare
- Gilman A, Philips FS. The biological actions and therapeutic applications of the B-chloroethyl amines and sulfides. Science 1946;103(2675):409-436. doi:10.1126/science.103.2675.409. (Articol necitit; datele bibliografice dintr-o pagină de înregistrare.)
- Rhoads CP. Nitrogen mustards in the treatment of neoplastic disease: official statement. JAMA 1946;131(8):656-658. doi:10.1001/jama.1946.02870250010003. (A fost citit doar rezumatul vizibil.)
- Goodman LS, Wintrobe MM, Dameshek W, Goodman MJ, Gilman A, McLennan MT. Nitrogen mustard therapy. JAMA 1946;132(3):126-132. doi:10.1001/jama.1946.02870380008004. (Au fost citite doar datele bibliografice și partea de rezumat.)
- DeVita VT Jr, Chu E. A history of cancer chemotherapy. Cancer Res 2008;68(21):8643-8653 (textul integral necitit; s-a folosit fragmentul de pe o pagină care îl citează).
- Landmark perspective: Nitrogen mustard therapy. JAMA 1984;251(17):2262-2263 (înregistrare PubMed); retipărirea lucrării din 1946 este citată ca JAMA 1984;251:2255-2261.
- Yale School of Medicine și Yale News. Pagini de știri și de istorie despre nașterea chimioterapiei la Yale (2011 și după); articolul mdedge (2009) „First FDA-approved chemo agent turns 60”.
- Mukherjee S. Împăratul tuturor bolilor / The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (Nu a fost verificat separat pentru acest text.)
Acest text este ziua 120 din seria „365 de zile de istorie a cancerului” și povestește publicațiile din 1946 despre iperita azotată ca eveniment istoric. Este conținut istoric-popular și nu constituie recomandare de diagnostic sau tratament. Pentru deciziile privind sănătatea dumneavoastră, consultați medicul. Sursele au fost verificate; detaliile care se sprijină doar pe o sursă secundară sunt marcate în notele de verificare a faptelor.
Ți-a fost util acest articol?
Feedbackul tău ne ajută să îmbunătățim conținutul.
