Məxfiliyin Aradan Qalxdığı İl: Azotlu Xardalın 1946-da Nəşri
Bu məqalədə
Məxfiliyin Aradan Qalxdığı İl: Azotlu Xardalın 1946-da Nəşri
119-cu gündə 1945-in bir sirrini, şüanın insan bədənində illər sonra buraxdığı izi izlədik. Bu gün eyni illərin başqa bir sirrinə qayıdırıq: 115-ci və 116-cı günlərdə bir xəstəxanada və bir limanda gördüyümüz azotlu xardal 1946-da ilk dəfə nəşr olunaraq tibb dünyasının qarşısına çıxdı. Nəşr kəşf anı deyil; gizlədilmiş biliyin qeydə düşdüyü andır və buna görə də həm nə dediyi, həm də necə dediyi vacibdir. Bu yazı həmin nəşrlərin nə dediyini, nəyi deyə bilmədiyini və hansılarını mənim də oxuya bilmədiyimi danışır.
5 aprel: bir icmal
Üç sənədin birincisi xəstə seriyası deyil, icmal oldu. Alfred Gilman və Frederick S. Philipsin Science jurnalında 5 aprel 1946-da dərc olunan "The Biological Actions and Therapeutic Applications of the B-Chloroethyl Amines and Sulfides" yazısı 28 səhifəyə yayılan (cild 103, say 2675, s. 409-436) geniş kimya və farmakologiya icmalıdır. İkinci dərəcəli bir izaha görə yazı birləşmələrin hüceyrə nüvəsinə ziyan vurduğunu və toxuma təsirlərinin X şüasının təsirinə yaxından bənzədiyini, yəni "radiomimetik" olduğunu deyir; eyni izah müəlliflərin həmin günədək təxminən 150 xəstənin müalicə olunduğunu, lakin məlumatların hələ məxfilik məhdudiyyəti altında olduğunu bildirdiyini aktarır. Məqalənin özünü oxuya bilmədim; bu cümlələr ikinci dərəcəli mənbədəndir.
Radiomimetik fikir bu seriya ilə yeni bir bağ qurur: 92-95-ci günlərdə şüanın şişi kiçildə bildiyini, 119-cu gündə isə şüanın bədəlini illər sonra ölçdüyümüzü gördük. Burada sual belə idi: şüaya bənzər şəkildə sürətlə bölünən hüceyrələrə, sümük iliyinə və limfa toxumasına ziyan vuran dərman müalicədə eyni hüceyrə qrupunu hədəfləyə bilərmi? Bu bir fərziyyə idi; sübut xəstə məlumatı ilə gələcəkdi.
"Rəsmi bəyanat"
İyunda JAMA-da (cild 131, say 8, s. 656-658) Cornelius P. Rhoads imzalı "Nitrogen mustards in the treatment of neoplastic disease: official statement" dərc olundu. Müəllif sətrində Milli Tədqiqat Şurasının (NRC) Böyümə Komitəsi (Committee on Growth) görünür. Yazının görünən xülasəsinə görə klinik istifadənin dəyərini ölçən işləri ABŞ Ordusunun Chemical Warfare Service qurumu və bir neçə tədqiqat komitəsi dəstəkləmişdi; bu məqsədlə yalnız iki birləşmə öyrənilmişdi (tris(β-xloroetil)amin hidroxlorid və metil-bis(β-xloroetil)amin hidroxlorid) və iş Yeyllə bağlanan müqavilə ilə başlayıb sonradan Çikaqo Universitetinin Tibb Fakültəsində davam etmişdi. Mətnin qalan hissəsi abunə divarının arxasındadır; məzmununu bilmirəm və təxmin etmirəm. Rhoadsı 116-cı gündə Bari kontekstində tanımışdıq; burada onun adı nəşrin institusional çərçivəsini göstərir.
21 sentyabr: 67 xəstə
Üçüncü sənəd xəstə məlumatı idi. Louis S. Goodman, Maxwell M. Wintrobe, William Dameshek, Morton J. Goodman, Alfred Gilman və Margaret T. McLennan 21 sentyabr 1946-da JAMA-da (cild 132, say 3, s. 126-132) "Nitrogen mustard therapy" başlıqlı yazını dərc etdi. Başlıq iki birləşməni (metil-bis(β-xloroetil)amin hidroxlorid və tris(β-xloroetil)amin hidroxlorid) və xəstəlik qruplarını (Hodgkin xəstəliyi, limfosarkoma, leykoz və bəzi əlaqəli və müxtəlif xəstəliklər) sadalayır. Nəşrin "ilkin bildiriş" xarakteri daşıdığı, icmalın tamamlayıcısı sayıldığı bildirilir.
Cəmi 67 xəstə dörd mərkəzdə toplanmışdı: Nyu-Heyven Xəstəxanasında Goodman və Gilmanın yeddisi; Salt Lake County General Hospital-da Wintrobe və McLennanın 34-ü; Bostonda Dameshekin 16-sı; Oreqon ştatının Portlend şəhərində M. J. Goodmanın 10-u. İkinci dərəcəli bir izah xəstələrin çoxunun əvvəllər X şüası müalicəsi aldığını və xəstəliyin irəli mərhələsində olduğunu, "bir neçə təsirli cavab"ın xüsusilə Hodgkin xəstəliyində görüldüyünü aktarır (konseptual xülasə). Mən cavab nisbətlərini məqalənin özündən oxuya bilmədiyim üçün rəqəm vermirəm. Bir tarixi icmal isə nəticələri belə ümumiləşdirir: reqressiyalar qısa və natamam idi (DeVita və Chu, konseptual xülasə) və 1950-ci illərin ədəbiyyatı buna görə bədbin idi.
Üç sənəd, üç oxucu
Üç nəşrin dili eyni deyil və bu, mənim oxumamdır. Science icmalı kimyaçılara və farmakoloqlara danışır: birləşmələrin quruluşunu, hüceyrədəki təsirini və toxuma zədəsini anladır. Rhoadsın bəyanatı komitənin dilindən işin necə dəstəkləndiyini və hansı iki birləşmənin öyrənildiyini qeydə alır; yəni bir növ rəsmi qeyd protokoludur. JAMA seriyası isə təcrübəçi həkimlərə və hematoloqlara müraciət edir: hansı xəstəlikdə nə sınandığını və nə görüldüyünü deyir. İkinci dərəcəli bir izah Wintrobe ilə Dameshekı dövrün öndə gələn akademik hematoloqları kimi səciyyələndirir; iki mərkəz seriyanın klinik çəkisini Yeylin kənarına daşıdı.
Bu üçlük dərmanın nəşrə çıxış biçimini göstərir: əvvəl mexanizm və kimya, sonra institusional çərçivə, ən sonda xəstə məlumatı. Xəstə məlumatının sona qalmasının səbəbi məxfilik ola bilər, amma mənbələr bunu açıq yazmır; mən yalnız ardıcıllığı aktarıram. Eyni il başqa mərkəzlərin də oxşar tapıntıları müstəqil bildirdiyini bir icmal deyir, amma həmin istinadları doğrulaya bilmədim (fact-check qutusuna bax).
Ardından nə gəldi? Mexloretamin 15 mart 1949-da xərçəng üçün təsdiqlənən ilk kimyəvi agent kimi xatırlanır; sonrakı illərdə Hodgkin xəstəliyində başqa dərmanlarla birləşdirilərək işlədildi. Bir xəbər jurnalı yazısı MOPP rejiminin 1960-cı illərin ortasında Vincent DeVita tərəfindən öncüllük olunduğunu danışır; bu hekayə ayrıca günün mövzusudur. Burada vacib olan 1946-dakı nəşrlərin bu zəncirin qeydə düşən halqalarından biri olmasıdır; zəncirin davamı hələ yazılmamışdı.
Hal seriyası və meyar problemi
Hal seriyası ayrı-ayrı xəstələrin necə cavab verdiyini qeyd edən və müqayisə qrupu olmayan bildiriş növüdür. Seriyanın gücü dərmanın bədəndə nəsə etdiyini göstərməsi, həddi isə bu təsirin müalicədən, yoxsa xəstəliyin təbii gedişindən gəldiyini ayıra bilməməsidir.
Cavab o illərdə böyük ölçüdə əllə və gözlə izlənən düyünlərin kiçilməsi ilə ölçülürdü; xəstənin gündəlik funksiyasını rəqəmə çevirən şkala hələ yox idi. 113-cü gündə Karnofskinin 1948-49-dakı şkalasının bu boşluğu necə doldurduğunu görmüşdük.
Bədəl: toksiklik, qeyri-müəyyənlik və razılıq
Bir icmal azot xardalının damar daxilinə verilməsinin çətin olduğunu, heyətin dəri təmasından və tənəffüsdən çəkinməsi lazım gəldiyini, dərmanın damardan kənara sızmasının yanıq və damar zədəsinə yol aça bildiyini aktarır. Dərmanın sürətlə bölünən hüceyrələri, o cümlədən sümük iliyini basdırdığı 115-ci və 116-cı günlərdə gördüyümüz qan sayımı düşmələrindən bilinir. 1946-da dərc olunan ilk seriya da böyük ölçüdə başqa seçimi qalmamış xəstələrdən ibarət idi.
Razılıq məsələsini bu nəşrlərin heç birində mənbələrdən görə bilmədim; buna görə xəstələrin nə dediyini və ya nəyi bildiyini yazmıram. 115-ci gündə söz verdiyim kimi, məlumatlandırılmış razılıq seriyanın irəlisində Nürnberqlə birlikdə ələ alınacaq. Nəşrin bir bədəli də gözləntidir: tibbi jurnalda ilk dəfə görünən dərman ümidi sürətlə yayır və xəstələr ilə həkimlər üçün seçim halına gəlir; halbuki seriyanın özü qısamüddətli reqressiyaları qeyd edirdi. Burada dərmanın dəyərini kiçiltmirəm; yalnız nəşrin və gözləntinin fərqli şeylər olduğunu qeyd edirəm. Üstəlik nəşr olmaq sübut olmaq demək deyil: 67 xəstəlik seriya dərmanın həqiqətən fayda verdiyini göstərmir, yalnız bir təsiri qeydə alır.
Qalan
- Kimyəvi agentin limfomada və Hodgkin xəstəliyində ölçülə bilən reqressiya yarada bildiyi qeydi
- Radiomimetik fikir: şüaya bənzər şəkildə sürətlə bölünən hüceyrələri hədəfləyən dərman
- Çox mərkəzdə toplanan xəstə məlumatının ortaq nəşri
Düşən və ya məhdudlaşan
- Reqressiyanın qalıcı olacağı gözləntisi (reqressiyalar qısa və natamam qaldı)
- Müqayisə qrupu olmadan seriyanın dərmanın faydasını göstərdiyini fərz etmək
- Məxfiliyin biliyin düzgün və tam qeydə alınmasına mane olmadığını düşünmək
Bir ilin üç sənədi. Ox 1946-nı göstərir; işarələr üç aylıq aralıqlardır. Narıncı qutular 1946 nəşrlərini, qırmızı məxfilik dövrünü, yaşıl təsdiqi göstərir. 1942-45 və 1949 miqyasdan kənardır, oxun uclarına yerləşdirilib.
Nəşrin Türkiyəyə çatması
1946-dakı bu nəşrlərin Türkiyədə nə zaman və kimlər tərəfindən oxunduğuna dair doğrulanmış mənbə tapa bilmədim; buna görə tarix və ya qurum adı vermirəm. Ümumi nəticə budur: biliyin nəşr olunması ona dünyanın hər yerində eyni anda çatılması demək deyil; nəşr ilə klinik tətbiq arasındakı müddət ölkədən ölkəyə dəyişir. Türkiyəyə xas təfərrüat seriyanın Türkiyə hissəsində mənbələrlə ələ alınacaq.
1942-dən bu günə
Nə təsdiqləndi, nə ziddiyyət təşkil edir
- Science məqaləsi: kunye (cild 103, say 2675, s. 409-436, 5 aprel 1946, doi:10.1126/science.103.2675.409) qeyd səhifəsindəndir; müəlliflər orada siyahıda yoxdur, Gilman və Philips adı 115-ci gündəki kunyeyə və bir icmala söykənir. Bir icmal "Phillips" yazır; "Philips" formasını işlətdim. Radiomimetik ifadəsi və "təxminən 150 xəstə" ikinci dərəcəli mənbədəndir; məqaləni oxumadım.
- Rhoads bəyanatı: kunye (JAMA 131(8):656-658, 22 iyun 1946, doi:10.1001/jama.1946.02870250010003) qeyd səhifəsindəndir; yalnız görünən xülasə oxundu. Bir icmal adı "Rhoades" kimi yanlış yazır; Rhoadsı əsas götürdüm. Mətnin qalan hissəsi və məzmunu doğrulanmadı.
- Goodman və b. məqaləsi: kunye (JAMA 132(3):126-132, 21 sentyabr 1946, doi:10.1001/jama.1946.02870380008004), 67 xəstə və mərkəz bölgüsü (7, 34, 16, 10) qeyd səhifəsindəndir; nəticələr abunə divarı səbəbindən oxuna bilmədi. "Bir neçə təsirli cavab, xüsusilə Hodgkin xəstəliyində" və "çoxu əvvəllər X şüası almış" ifadələri ikinci dərəcəli mənbədəndir (konseptual xülasə).
- Qalıcılıq: "Reqressiyalar qısa və natamam" ifadəsi DeVita və Chu 2008-dəndir (konseptual xülasə); məqalənin hamısını oxumadım.
- Digər 1946 nəşrləri: bir icmal Çikaqodan Jacobsonun və Mançesterdən Wilkinson və Fletcherin oxşar tapıntıları müstəqil bildirdiyini deyir; onların kunyelərini doğrulamadım və yazıya salmadım.
- Xəstə təfərrüatları: JD-nin tarixi və kimliyi 115-ci gündə ələ alındı; bir Yeyl səhifəsi ilk xəstəni 1942-ci ilin dekabrında və 48 yaşlı gümüşçü kimi verir, 115-də əsas götürdüyüm Yeyl izahı isə 1942-ci ilin avqustu və 47 yaşdır. Bu ziddiyyəti yenidən həll etmədim.
- Məxfiliyin qalxma tarixi: mənbələr "1946-dək gizli" deyir; heç biri qalxmanın dəqiq gününü vermir. Yazını tarixlə deyil, nəşrlərlə qurdum.
- Mexloretamin təsdiqi: 15 mart 1949 və "xərçəng üçün təsdiqlənən ilk kimyəvi agent" bir xəbər jurnalı yazısındandır; lisenziya sənədinə baxmadım.
- Kimyəvi ad: metil-bis(β-xloroetil)amin hidroxloridin mexloretamin olduğu ümumi kimyəvi biliyidir; mənbə səhifələri bunu açıq yazmır.
- Əhatə xaricində: dərmanın təsir mexanizmi (alkilləşmə), sonrakı dərman ailəsi, Karnofskinin 1948-49 işləri və mexloretaminin MOPP-dakı yeri. Ayrı günlərdə ələ alına bilər.
Nürnberqin Dərsi: Məlumatlandırılmış Razılıq (1947)
Bu gün və 115-ci gündə xəstələrin nə bildiyinə dair mənbələrdə bir boşluq buraxdıq. Sabah həmin suala Nürnberqdən baxacağıq: 1947-də nə deyildi, həkimlərin xəstələr qarşısındakı öhdəliyi hansı mətnlə yazıldı? Tarixləri və mənbələri yazmazdan əvvəl doğrulayacağam.
Müəllifin qeydi: Bu yazıda ən çox qaçındığım şey "ilk nəticələr dərc olundu" cümləsini uğur hekayəsinə çevirmək idi. Üç sənədin yalnız kunyelərini və görünən xülasələrini doğrulaya bildim; nəticələri ikinci dərəcəli mənbələrdən aktardım və hansılar olduğunu fact-check qutusunda ayırdım. Xəstə sayı və mərkəzlər icmal ilə cavab dili arasındakı fərqi görmək üçün kifayətdir; amma cavab nisbətlərini öz gözümlə oxumadan rəqəm vermədim.
Mənbələr və əlavə oxu
- Gilman A, Philips FS. The biological actions and therapeutic applications of the B-chloroethyl amines and sulfides. Science 1946;103(2675):409-436. doi:10.1126/science.103.2675.409. (Məqalə oxunmadı; kunye qeyd səhifəsindən.)
- Rhoads CP. Nitrogen mustards in the treatment of neoplastic disease: official statement. JAMA 1946;131(8):656-658. doi:10.1001/jama.1946.02870250010003. (Yalnız görünən xülasə oxundu.)
- Goodman LS, Wintrobe MM, Dameshek W, Goodman MJ, Gilman A, McLennan MT. Nitrogen mustard therapy. JAMA 1946;132(3):126-132. doi:10.1001/jama.1946.02870380008004. (Yalnız kunye və xülasə hissəsi oxundu.)
- DeVita VT Jr, Chu E. A history of cancer chemotherapy. Cancer Res 2008;68(21):8643-8653 (tam mətn oxunmadı; sitat gətirən səhifədəki hissə əsas götürüldü).
- Landmark perspective: Nitrogen mustard therapy. JAMA 1984;251(17):2262-2263 (PubMed qeydi); 1946 yazısının yenidən çapı JAMA 1984;251:2255-2261 kimi xatırlanır.
- Yale School of Medicine və Yale News. Kimyəterapiyanın Yeyldəki doğuşuna dair xəbər və tarix səhifələri (2011 və sonrası); mdedge (2009) "First FDA-approved chemo agent turns 60" yazısı.
- Mukherjee S. Bütün xəstəliklərin imperatoru / The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (Bu yazı üçün ayrıca təsdiqlənməyib.)
Bu yazı "365 Gündə Xərçəng Tarixi" seriyasının 120-ci günüdür və azotlu xardalın 1946-dakı nəşrlərini tarixi hadisə kimi danışır. Tarixi-populyar məzmundur; diaqnoz və ya müalicə tövsiyəsi deyil. Sağlamlığınızla bağlı qərarlar üçün həkiminizə müraciət edin. Mənbələr yoxlanılıb; yalnız ikinci dərəcəli mənbəyə söykənən təfərrüatlar fact-check qeydlərində göstərilib.
Bu məqalə sizə faydalı oldu?
Rəyiniz məzmunumuzu yaxşılaşdırmağa kömək edir.
