سالی که پرده‌ی رازداری افتاد: انتشار خردل نیتروژنی در ۱۹۴۶
در این مقاله
سالی که پرده‌ی رازداری افتاد: انتشار خردل نیتروژنی در ۱۹۴۶
در روز ۱۱۹ رازی از سال ۱۹۴۵ را دنبال کردیم، ردی که پرتو سال‌ها بعد در بدن انسان به‌جا گذاشت. امروز به راز دیگری از همان سال‌ها بازمی‌گردیم: خردل نیتروژنی که در روزهای ۱۱۵ و ۱۱۶ در یک بیمارستان و یک بندر دیدیم، در ۱۹۴۶ برای نخستین بار منتشر شد و در برابر جهان پزشکی قرار گرفت. انتشار لحظهٔ کشف نیست؛ لحظه‌ای است که دانشی پنهان به ثبت درمی‌آید، و به همین دلیل هم آنچه می‌گوید مهم است و هم شیوهٔ گفتنش. این نوشته روایت می‌کند که این انتشارها چه گفتند، چه چیزی را نتوانستند بگویند و کدام‌ها را خود من هم نتوانستم بخوانم.
۵ آوریل: یک مرور
نخستین سند از این سه، مجموعهٔ بیماران نبود، مرور بود. مقالهٔ «The Biological Actions and Therapeutic Applications of the B-Chloroethyl Amines and Sulfides» از آلفرد گیلمن و فردریک اس. فیلیپس که در ۵ آوریل ۱۹۴۶ در Science منتشر شد، شرحی گسترده از شیمی و داروشناسی در ۲۸ صفحه است (جلد ۱۰۳، شمارهٔ ۲۶۷۵، صص ۴۰۹ تا ۴۳۶). بر پایهٔ یک روایت دست‌دوم، مقاله می‌گوید این ترکیب‌ها هستهٔ سلول را آسیب می‌زنند و اثرشان بر بافت‌ها به اثر پرتو ایکس بسیار شبیه است، یعنی «پرتوگونه» (رادیومیمتیک) هستند؛ همان روایت نقل می‌کند که نویسندگان گفته‌اند تا آن زمان حدود ۱۵۰ بیمار درمان شده بودند، در حالی که داده‌ها هنوز تحت محدودیت رازداری بود. خود مقاله را نتوانستم بخوانم؛ این جمله‌ها از منبع دست‌دوم است.
ایدهٔ پرتوگونه رشتهٔ تازه‌ای در این مجموعه می‌بندد: در روزهای ۹۲ تا ۹۵ دیدیم پرتو می‌تواند تومور را کوچک کند و در روز ۱۱۹ دیدیم بهای آن سال‌ها بعد اندازه‌گیری شد. پرسش اینجا چنین بود: دارویی که مانند پرتو به سلول‌های به‌سرعت تقسیم‌شونده، مغز استخوان و بافت لنفی آسیب می‌زند، می‌تواند در درمان همان گروه سلولی را هدف بگیرد؟ این یک فرضیه بود؛ اثبات باید با داده‌های بیماران می‌آمد.
«بیانیهٔ رسمی»
در ژوئن در JAMA (جلد ۱۳۱، شمارهٔ ۸، صص ۶۵۶ تا ۶۵۸) نوشتهٔ «Nitrogen mustards in the treatment of neoplastic disease: official statement» با امضای کورنلیوس پی. رودز منتشر شد. در سطر نویسندگی، کمیتهٔ رشد (Committee on Growth) شورای ملی پژوهش (NRC) دیده می‌شود. بر اساس چکیدهٔ قابل مشاهده، پژوهش‌هایی که ارزش کاربرد بالینی را می‌سنجیدند از سوی Chemical Warfare Service ارتش آمریکا و چند کمیتهٔ پژوهشی پشتیبانی شده بودند؛ برای این منظور فقط دو ترکیب بررسی شده بود (هیدروکلرید تریس(بتا-کلرواتیل)آمین و هیدروکلرید متیل-بیس(بتا-کلرواتیل)آمین) و کار با قراردادی با ییل آغاز شده و بعدها در دانشکدهٔ پزشکی دانشگاه شیکاگو ادامه یافته بود. بقیهٔ متن پشت دیوار اشتراک است؛ محتوایش را نمی‌دانم و حدس هم نمی‌زنم. رودز را در روز ۱۱۶ در بافت باری شناختیم؛ اینجا نامش چارچوب نهادی انتشار را نشان می‌دهد.
۲۱ سپتامبر: ۶۷ بیمار
سند سوم داده‌های بیماران بود. لوئیس اس. گودمن، ماکسول ام. وینتروب، ویلیام دامشک، مورتون جی. گودمن، آلفرد گیلمن و مارگارت تی. مک‌لنن در ۲۱ سپتامبر ۱۹۴۶ در JAMA (جلد ۱۳۲، شمارهٔ ۳، صص ۱۲۶ تا ۱۳۲) مقالهٔ «Nitrogen mustard therapy» را منتشر کردند. عنوان، دو ترکیب (هیدروکلرید متیل-بیس(بتا-کلرواتیل)آمین و هیدروکلرید تریس(بتا-کلرواتیل)آمین) و گروه‌های بیماری (بیماری هوچکین، لنفوسارکوم، لوسمی و برخی بیماری‌های وابسته و متفرقه) را نام می‌برد. گزارش شده که این انتشار ماهیت «گزارش مقدماتی» داشت و مکمل مرور به شمار می‌رفت.
در مجموع ۶۷ بیمار در چهار مرکز گرد آمده بودند: هفت نفر در بیمارستان نیوهیون که گودمن و گیلمن درمان‌شان می‌کردند؛ ۳۴ نفر در Salt Lake County General Hospital به دست وینتروب و مک‌لنن؛ ۱۶ نفر در بوستون به دست دامشک؛ و ۱۰ نفر در پورتلند، اورگن، به دست ام. جی. گودمن. یک روایت دست‌دوم نقل می‌کند که بیشتر بیماران پیش‌تر پرتودرمانی با پرتو ایکس گرفته بودند و بیماری‌شان پیشرفته بود، و «چند پاسخ چشمگیر» به‌ویژه در بیماری هوچکین دیده شد (خلاصهٔ مفهومی). نرخ پاسخ را عدد نمی‌دهم، چون نتوانستم آن را در خود مقاله بخوانم. یک مرور تاریخی نتایج را چنین خلاصه می‌کند: بهبودها کوتاه و ناقص بود (دویتا و چو، خلاصهٔ مفهومی) و ادبیات دههٔ ۱۹۵۰ به همین دلیل بدبینانه بود.
سه سند، سه خواننده
زبان این سه انتشار یکسان نیست و این خوانش من است. مرور Science با شیمی‌دان‌ها و داروشناس‌ها سخن می‌گوید: ساختار ترکیب‌ها، اثرشان در سلول و آسیب بافتی را توضیح می‌دهد. بیانیهٔ رودز از زبان یک کمیته ثبت می‌کند که کار چگونه پشتیبانی شد و کدام دو ترکیب بررسی شد؛ یعنی نوعی صورت‌جلسهٔ رسمی است. مجموعهٔ JAMA به پزشکان بالینی و هماتولوژیست‌ها خطاب دارد: می‌گوید در کدام بیماری چه آزموده شد و چه دیده شد. یک روایت دست‌دوم وینتروب و دامشک را از هماتولوژیست‌های دانشگاهی پیشرو زمانهٔ خود می‌نامد؛ دو مرکز وزن بالینی مجموعه را به بیرون از ییل بردند.
این سه‌گانه شیوهٔ بیرون آمدن یک دارو به انتشار را نشان می‌دهد: نخست سازوکار و شیمی، سپس چارچوب نهادی، و در پایان داده‌های بیماران. این‌که داده‌های بیماران آخر آمدند شاید به رازداری مربوط باشد، اما منابع این را آشکارا نمی‌نویسند؛ من فقط ترتیب را گزارش می‌کنم. یک مرور می‌گوید در همان سال مراکز دیگری هم یافته‌های مشابه را مستقل گزارش کردند، اما آن ارجاع‌ها را نتوانستم راستی‌آزمایی کنم (به جعبهٔ راستی‌آزمایی نگاه کنید).
پس از آن چه شد؟ مکلورتامین به‌عنوان نخستین عامل شیمیایی تأییدشده برای سرطان، در ۱۵ مارس ۱۹۴۹ یاد می‌شود؛ در سال‌های بعد در بیماری هوچکین همراه با داروهای دیگر به کار رفت. یک مقالهٔ مجلهٔ خبری می‌گوید رژیم MOPP در میانهٔ دههٔ ۱۹۶۰ با پیشگامی وینسنت دویتا شکل گرفت؛ این روایت موضوع روزی جداگانه است. آنچه اینجا مهم است این است که انتشارهای ۱۹۴۶ یکی از حلقه‌های ثبت‌شدهٔ این زنجیرند؛ ادامهٔ زنجیر هنوز نوشته نشده بود.
مجموعه‌گزارش بیماران و مسئلهٔ معیار
مجموعه‌گزارش بیماران نوعی گزارش است که نحوهٔ پاسخ تک‌تک بیماران را ثبت می‌کند و گروه مقایسه ندارد. توان این مجموعه در آن است که نشان می‌دهد دارو در بدن کاری می‌کند؛ حدّش این است که نمی‌تواند تشخیص دهد اثر از درمان بوده یا از سیر طبیعی بیماری.
پاسخ در آن سال‌ها بیشتر با کوچک‌شدن غدّه‌هایی سنجیده می‌شد که با دست و چشم دنبال می‌شدند؛ مقیاسی که کارکرد روزمرهٔ بیمار را به عدد برگرداند هنوز وجود نداشت. در روز ۱۱۳ دیدیم مقیاس کارنوفسکی در ۱۹۴۸–۴۹ این خلأ را چگونه پر کرد.
بها: سمیت، عدم قطعیت و رضایت
یک مرور می‌گوید تزریق وریدی خردل نیتروژنی دشوار بود، کادر باید از تماس با پوست و استنشاق پرهیز می‌کرد و نشت دارو به بیرون رگ می‌توانست به سوختگی و آسیب رگ بینجامد. این‌که دارو سلول‌های به‌سرعت تقسیم‌شونده، از جمله مغز استخوان را سرکوب می‌کند، از افت شمارش خونی که در روزهای ۱۱۵ و ۱۱۶ دیدیم شناخته می‌شود. نخستین مجموعهٔ منتشرشده در ۱۹۴۶ نیز عمدتاً از بیمارانی تشکیل شده بود که گزینهٔ دیگری برایشان نمانده بود.
رضایت را در هیچ‌یک از این انتشارها در منابع ندیدم؛ بنابراین نمی‌نویسم بیماران چه می‌گفتند یا چه می‌دانستند. چنان‌که در روز ۱۱۵ قول دادم، رضایت آگاهانه بعدتر در مجموعه همراه با نورنبرگ بررسی می‌شود. انتشار بهایی هم در انتظار دارد: دارویی که نخستین بار در یک مجلهٔ پزشکی پدیدار می‌شود، امید را سریع پخش می‌کند و برای بیماران و پزشکان به یک گزینه بدل می‌شود، در حالی که خود مجموعه بهبودهای کوتاه‌مدت را ثبت می‌کرد. با این کار از ارزش دارو نمی‌کاهم؛ فقط یادآوری می‌کنم که انتشار و انتظار چیزهای متفاوتی‌اند. و انتشار یافتن به معنای اثبات نیست: مجموعه‌ای از ۶۷ بیمار نشان نمی‌دهد دارو واقعاً سودی می‌رساند، فقط یک اثر را ثبت می‌کند.
آنچه ماند
- ثبت این‌که یک عامل شیمیایی می‌توانست در لنفوم و بیماری هوچکین بهبود قابل‌اندازه‌گیری پدید آورد
- ایدهٔ پرتوگونه: دارویی که مانند پرتو سلول‌های به‌سرعت تقسیم‌شونده را هدف می‌گیرد
- انتشار مشترک داده‌های بیماران گردآمده در چند مرکز
آنچه افتاد یا محدود شد
- انتظار ماندگاریِ بهبود (بهبودها کوتاه و ناقص ماندند)
- فرض این‌که مجموعه‌ای بدون گروه مقایسه سود دارو را نشان می‌دهد
- این پندار که رازداری مانع ثبت درست و کامل دانش نیست
سه سند یک سال. محور سال ۱۹۴۶ را نشان می‌دهد؛ نشانه‌ها فاصله‌های سه‌ماهه‌اند. جعبه‌های نارنجی انتشارهای ۱۹۴۶ را، قرمز دورهٔ رازداری را و سبز تأیید را نشان می‌دهد. ۱۹۴۲ تا ۱۹۴۵ و نیز ۱۹۴۹ خارج از مقیاس‌اند و در دو سر محور قرار گرفته‌اند.
راه انتشار به ترکیه
دربارهٔ این‌که این انتشارهای ۱۹۴۶ در ترکیه چه زمانی و به دست چه کسانی خوانده شد، منبع راستی‌آزمایی‌شده‌ای نیافتم؛ بنابراین نه تاریخی می‌دهم و نه نام نهادی. نتیجهٔ کلی این است: انتشار یک دانش به این معنا نیست که همزمان به همهٔ نقاط جهان می‌رسد؛ فاصلهٔ میان انتشار و عمل بالینی از کشوری به کشور دیگر فرق می‌کند. جزئیات ویژهٔ ترکیه در بخش ترکیهٔ این مجموعه با منابع بررسی خواهد شد.
از ۱۹۴۲ تا امروز
چه تأیید شد، چه ناهمخوان است
- مقالهٔ Science: مشخصات (جلد ۱۰۳، شمارهٔ ۲۶۷۵، صص ۴۰۹ تا ۴۳۶، ۵ آوریل ۱۹۴۶، doi:10.1126/science.103.2675.409) از یک صفحهٔ ثبت است؛ نویسندگان در آن صفحه فهرست نشده‌اند و نام گیلمن و فیلیپس بر ارجاع روز ۱۱۵ و یک مرور تکیه دارد. یک مرور «Phillips» می‌نویسد؛ من صورت «Philips» را به کار بردم. واژهٔ پرتوگونه و «حدود ۱۵۰ بیمار» از منبع دست‌دوم است؛ مقاله را نخواندم.
- بیانیهٔ رودز: مشخصات (JAMA 131(8):656-658، ۲۲ ژوئن ۱۹۴۶، doi:10.1001/jama.1946.02870250010003) از یک صفحهٔ ثبت است؛ فقط چکیدهٔ قابل مشاهده خوانده شد. یک مرور نام را به‌اشتباه «Rhoades» می‌نویسد؛ من Rhoads را مبنا گرفتم. بقیهٔ متن و محتوایش راستی‌آزمایی نشد.
- مقالهٔ گودمن و همکاران: مشخصات (JAMA 132(3):126-132، ۲۱ سپتامبر ۱۹۴۶، doi:10.1001/jama.1946.02870380008004)، ۶۷ بیمار و توزیع مراکز (۷، ۳۴، ۱۶، ۱۰) از یک صفحهٔ ثبت است؛ نتایج به‌دلیل دیوار اشتراک خوانده نشد. عبارت‌های «چند پاسخ چشمگیر، به‌ویژه در بیماری هوچکین» و «بیشترشان پیش‌تر پرتو ایکس گرفته بودند» از منبع دست‌دوم است (خلاصهٔ مفهومی).
- ماندگاری: «بهبودها کوتاه و ناقص بود» از دویتا و چو ۲۰۰۸ است (خلاصهٔ مفهومی)؛ کل مقاله را نخواندم.
- دیگر انتشارهای ۱۹۴۶: یک مرور می‌گوید جاکوبسون از شیکاگو و ویلکینسون و فلچر از منچستر یافته‌های مشابه را مستقل گزارش کردند؛ مشخصات آن‌ها را راستی‌آزمایی نکردم و در متن نیاوردم.
- جزئیات بیمار: تاریخ و هویت JD در روز ۱۱۵ بررسی شد؛ یک صفحهٔ ییل نخستین بیمار را در دسامبر ۱۹۴۲ و یک نقره‌کار ۴۸ ساله می‌داند، در حالی که روایت ییل که در روز ۱۱۵ مبنا گرفتم اوت ۱۹۴۲ و ۴۷ سال می‌گوید. این ناهمخوانی را دوباره حل نکردم.
- تاریخ پایان رازداری: منابع می‌گویند «تا ۱۹۴۶ محرمانه»؛ هیچ‌کدام روز دقیق پایان آن را نمی‌دهد. نوشته را بر انتشارها بنا کردم، نه بر یک تاریخ.
- تأیید مکلورتامین: ۱۵ مارس ۱۹۴۹ و «نخستین عامل شیمیایی تأییدشده برای سرطان» از مقالهٔ یک مجلهٔ خبری است؛ سند مجوز را ندیدم.
- نام شیمیایی: این‌که هیدروکلرید متیل-بیس(بتا-کلرواتیل)آمین همان مکلورتامین است دانش عمومی شیمی است؛ صفحه‌های منبع این را آشکارا نمی‌نویسند.
- خارج از دامنه: سازوکار اثر دارو (آلکیله‌شدن)، خانوادهٔ بعدی داروها، کارهای کارنوفسکی در ۱۹۴۸–۴۹ و جایگاه مکلورتامین در MOPP. می‌توانند در روزهای جداگانه بررسی شوند.
درس نورنبرگ: رضایت آگاهانه (۱۹۴۷)
امروز و در روز ۱۱۵ دربارهٔ آنچه بیماران می‌دانستند شکافی در منابع باقی گذاشتیم. فردا از نورنبرگ به آن پرسش نگاه می‌کنیم: در ۱۹۴۷ چه گفته شد و تعهد پزشک در برابر بیماران با کدام متن نوشته شد؟ تاریخ‌ها و منابع را پیش از نوشتن راستی‌آزمایی خواهم کرد.
یادداشت نویسنده: بیش از همه در این نوشته از این پرهیز کردم که جملهٔ «نخستین نتایج منتشر شد» را به یک روایت موفقیت تبدیل کنم. از سه سند فقط مشخصات و چکیده‌های قابل مشاهده را توانستم راستی‌آزمایی کنم؛ نتایج را از منابع دست‌دوم نقل کردم و در جعبهٔ راستی‌آزمایی جدا کردم کدام‌اند. شمار بیماران و مراکز برای دیدن تفاوت میان مرور و زبان پاسخ کافی است؛ اما نرخ پاسخ را بدون خواندن با چشم خودم عدد ندادم.
منابع و مطالعهٔ بیشتر
- Gilman A, Philips FS. The biological actions and therapeutic applications of the B-chloroethyl amines and sulfides. Science 1946;103(2675):409-436. doi:10.1126/science.103.2675.409. (مقاله خوانده نشد؛ مشخصات از صفحهٔ ثبت.)
- Rhoads CP. Nitrogen mustards in the treatment of neoplastic disease: official statement. JAMA 1946;131(8):656-658. doi:10.1001/jama.1946.02870250010003. (فقط چکیدهٔ قابل مشاهده خوانده شد.)
- Goodman LS, Wintrobe MM, Dameshek W, Goodman MJ, Gilman A, McLennan MT. Nitrogen mustard therapy. JAMA 1946;132(3):126-132. doi:10.1001/jama.1946.02870380008004. (فقط مشخصات و بخش چکیده خوانده شد.)
- DeVita VT Jr, Chu E. A history of cancer chemotherapy. Cancer Res 2008;68(21):8643-8653 (متن کامل خوانده نشد؛ بخش نقل‌شده در یک صفحهٔ ارجاع‌دهنده مبنا قرار گرفت).
- Landmark perspective: Nitrogen mustard therapy. JAMA 1984;251(17):2262-2263 (ثبت PubMed)؛ چاپ مجدد مقالهٔ ۱۹۴۶ با عنوان JAMA 1984;251:2255-2261 ارجاع می‌شود.
- Yale School of Medicine و Yale News. صفحه‌های خبری و تاریخی دربارهٔ تولد شیمی‌درمانی در ییل (۲۰۱۱ و پس از آن)؛ مقالهٔ mdedge (۲۰۰۹) «First FDA-approved chemo agent turns 60».
- Mukherjee S. امپراتور همهٔ بیماری‌ها / The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (برای این نوشته جداگانه راستی‌آزمایی نشد.)
این نوشته روز ۱۲۰ مجموعهٔ «۳۶۵ روز تاریخ سرطان» است و انتشارهای ۱۹۴۶ دربارهٔ خردل نیتروژنی را به‌عنوان یک رویداد تاریخی روایت می‌کند. روایتی تاریخی ـ عامه‌فهم است و توصیهٔ تشخیصی یا درمانی نیست. برای تصمیم‌های مربوط به سلامت خود با پزشک‌تان مشورت کنید. منابع راستی‌آزمایی شده‌اند؛ جزئیاتی که فقط بر منبع دست‌دوم تکیه دارند در یادداشت‌های راستی‌آزمایی مشخص شده‌اند.
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
