Год, когда секретность пала: публикации об азотистом иприте в 1946 году
В этой статье
Год, когда секретность пала: публикации об азотистом иприте в 1946 году
В 119-й день мы проследили одну тайну 1945 года, след, который излучение оставило в человеческом теле спустя годы. Сегодня мы возвращаемся к другой тайне тех же лет: азотистый иприт, который мы видели в 115-й и 116-й дни в больнице и в порту, был впервые опубликован в 1946 году и предстал перед медицинским миром. Публикация не есть момент открытия; это момент, когда скрытое знание попадает в протокол, и потому важно и то, что она говорит, и то, как говорит. Этот текст рассказывает, что сказали эти публикации, чего они сказать не могли и какие из них не смог прочитать и я сам.
5 апреля: обзор
Первый из трёх документов был не серией пациентов, а обзором. «The Biological Actions and Therapeutic Applications of the B-Chloroethyl Amines and Sulfides» Альфреда Гилмана и Фредерика С. Филипса, опубликованный в Science 5 апреля 1946 года, — это обширный разбор химии и фармакологии на 28 страницах (том 103, номер 2675, с. 409-436). По вторичному пересказу, статья сообщает, что соединения повреждают клеточное ядро, а их действие на ткани близко напоминает действие рентгеновских лучей, то есть они «радиомиметики»; тот же пересказ приводит слова авторов о том, что к тому времени было пролечено около 150 пациентов, а данные всё ещё находились под ограничениями секретности. Саму статью я прочитать не смог; эти предложения взяты из вторичного источника.
Радиомиметическая идея завязывает в этой серии новую нить: в дни 92-95 мы видели, что излучение может уменьшать опухоли, а в 119-й день — что его цену измерили спустя годы. Здесь вопрос стоял так: может ли лекарство, которое, подобно излучению, повреждает быстро делящиеся клетки, костный мозг и лимфатическую ткань, в лечении поразить ту же группу клеток? Это была гипотеза; доказательство должно было прийти вместе с данными о пациентах.
«Официальное заявление»
В июне в JAMA (том 131, номер 8, с. 656-658) вышло «Nitrogen mustards in the treatment of neoplastic disease: official statement» за подписью Корнелиуса П. Родса. В строке авторства указан Комитет по росту (Committee on Growth) Национального исследовательского совета (NRC). Согласно видимой аннотации, исследования, оценивавшие ценность клинического применения, поддерживали Chemical Warfare Service армии США и несколько исследовательских комитетов; для этой цели были изучены лишь два соединения (гидрохлорид трис(β-хлорэтил)амина и гидрохлорид метил-бис(β-хлорэтил)амина), а работа началась по контракту с Йелем и позднее продолжилась в медицинской школе Чикагского университета. Остальной текст скрыт за платным доступом; его содержания я не знаю и не угадываю. С Родсом мы встречались в 116-й день в связи с Бари; здесь его имя обозначает институциональную рамку публикации.
21 сентября: 67 пациентов
Третьим документом стали данные о пациентах. Луис С. Гудман, Максвелл М. Винтроб, Уильям Дамешек, Мортон Дж. Гудман, Альфред Гилман и Маргарет Т. Маклеллан опубликовали 21 сентября 1946 года в JAMA (том 132, номер 3, с. 126-132) статью «Nitrogen mustard therapy». В заголовке названы два соединения (гидрохлорид метил-бис(β-хлорэтил)амина и гидрохлорид трис(β-хлорэтил)амина) и группы болезней (болезнь Ходжкина, лимфосаркома, лейкоз и некоторые родственные и разные заболевания). Сообщается, что публикация носила характер «предварительного сообщения» и считалась дополнением к обзору.
Всего 67 пациентов были собраны в четырёх центрах: семь в больнице Нью-Хейвена, их лечили Гудман и Гилман; 34 в Salt Lake County General Hospital — Винтроб и Маклеллан; 16 в Бостоне — Дамешек; и 10 в Портленде, Орегон, — М. Дж. Гудман. Вторичный пересказ сообщает, что большинство пациентов ранее получали рентгеновское лечение и находились на поздней стадии болезни, а «несколько впечатляющих ответов» наблюдалось особенно при болезни Ходжкина (концептуальное резюме). Показатели ответа я не привожу, потому что не смог прочитать их в самой статье. Один исторический обзор резюмирует результаты так: регрессии были короткими и неполными (ДеВита и Чу, концептуальное резюме), и литература 1950-х годов поэтому была пессимистичной.
Три документа, три читателя
Язык трёх публикаций не одинаков, и это моё прочтение. Обзор в Science обращается к химикам и фармакологам: он описывает строение соединений, их действие в клетке и повреждение тканей. Заявление Родса говорит голосом комитета и фиксирует, как поддерживалась работа и какие два соединения изучались; это своего рода официальный протокол. Серия в JAMA адресована практикующим врачам и гематологам: она говорит, что и при какой болезни пробовали и что увидели. Вторичный пересказ называет Винтроба и Дамешека ведущими академическими гематологами своего времени; два центра вынесли клинический вес серии за пределы Йеля.
Эта триада показывает, как лекарство выходило в публикации: сначала механизм и химия, затем институциональная рамка, в самом конце данные о пациентах. То, что данные о пациентах пришли последними, может быть связано с секретностью, но источники этого прямо не пишут; я лишь передаю последовательность. Один обзор говорит, что в том же году другие центры независимо сообщили о сходных находках, но эти ссылки я проверить не смог (см. блок проверки фактов).
Что было дальше? Мехлорэтамин упоминается как первый химический агент, одобренный для лечения рака, 15 марта 1949 года; в последующие годы его применяли при болезни Ходжкина в сочетании с другими препаратами. Статья в новостном журнале рассказывает, что схему MOPP в середине 1960-х возглавил Винсент ДеВита; эта история — тема отдельного дня. Важно здесь то, что публикации 1946 года — одно из зафиксированных звеньев этой цепи; продолжение цепи ещё не было написано.
Серия случаев и проблема меры
Серия случаев — вид сообщения, которое фиксирует, как ответил каждый пациент, и не имеет группы сравнения. Сила серии в том, что она показывает: лекарство что-то делает в организме; её предел в том, что она не может разделить, пришёл ли эффект от лечения или от естественного течения болезни.
Ответ в те годы измеряли в основном по уменьшению узлов, которые отслеживали рукой и глазом; шкалы, переводившей повседневную функцию пациента в число, ещё не было. В 113-й день мы видели, как шкала Карновского 1948-49 годов заполнила этот пробел.
Цена: токсичность, неопределённость и согласие
Один обзор сообщает, что внутривенное введение азотистого иприта было трудным, персоналу требовалось избегать контакта с кожей и вдыхания, а попадание препарата за пределы вены могло вызывать ожоги и повреждение сосудов. То, что препарат подавляет быстро делящиеся клетки, в том числе костный мозг, известно по падениям показателей крови, которые мы видели в 115-й и 116-й дни. И первая серия, опубликованная в 1946 году, в значительной мере состояла из пациентов, у которых не осталось другого выбора.
Согласие я не смог увидеть в источниках ни в одной из этих публикаций; поэтому не пишу, что говорили пациенты или что они знали. Как я обещал в 115-й день, информированное согласие будет рассмотрено позже в серии вместе с Нюрнбергом. У публикации есть и цена в ожиданиях: лекарство, впервые появившееся в медицинском журнале, быстро распространяет надежду и становится для пациентов и врачей вариантом, тогда как сама серия фиксировала кратковременные регрессии. Ценности препарата я этим не умаляю; я лишь отмечаю, что публикация и ожидание — разные вещи. И публикация — не доказательство: серия из 67 пациентов не показывает, что лекарство действительно приносит пользу, она лишь фиксирует эффект.
Что осталось
- Запись о том, что химический агент мог давать измеримую регрессию при лимфоме и болезни Ходжкина
- Радиомиметическая идея: лекарство, которое, подобно излучению, поражает быстро делящиеся клетки
- Совместная публикация данных о пациентах, собранных в нескольких центрах
Что отпало или было ограничено
- Ожидание, что регрессия будет стойкой (регрессии остались короткими и неполными)
- Допущение, что серия без группы сравнения показывает пользу лекарства
- Мысль, что секретность не мешает точной и полной записи знания
Три документа одного года. Ось показывает 1946 год; отметки — трёхмесячные интервалы. Оранжевые блоки показывают публикации 1946 года, красный — период секретности, зелёный — одобрение. 1942-45 и 1949 вне масштаба и размещены на концах оси.
Путь публикации в Турцию
О том, когда и кто прочитал эти публикации 1946 года в Турции, проверенного источника я не нашёл; поэтому не называю ни даты, ни учреждения. Общий вывод таков: публикация знания не означает, что оно одновременно достигает всех уголков мира; промежуток между публикацией и клинической практикой различается от страны к стране. Турецкие подробности будут рассмотрены с источниками в турецкой части серии.
С 1942 года до сегодняшнего дня
Что подтверждено, а что противоречит
- Статья в Science: библиографические данные (том 103, номер 2675, с. 409-436, 5 апреля 1946, doi:10.1126/science.103.2675.409) взяты со страницы регистрации; авторы там не указаны, имена Гилман и Филипс опираются на ссылку из 115-го дня и на один обзор. Один обзор пишет «Phillips»; я использовал форму «Philips». Термин «радиомиметический» и «около 150 пациентов» — из вторичного источника; статью я не читал.
- Заявление Родса: библиографические данные (JAMA 131(8):656-658, 22 июня 1946, doi:10.1001/jama.1946.02870250010003) взяты со страницы регистрации; прочитана только видимая аннотация. Один обзор ошибочно пишет фамилию «Rhoades»; я принял Rhoads. Остальной текст и его содержание не проверены.
- Статья Гудмана и соавт.: библиографические данные (JAMA 132(3):126-132, 21 сентября 1946, doi:10.1001/jama.1946.02870380008004), 67 пациентов и распределение по центрам (7, 34, 16, 10) взяты со страницы регистрации; результаты прочитать не удалось из-за платного доступа. Фразы «несколько впечатляющих ответов, особенно при болезни Ходжкина» и «большинство ранее получали рентгеновское облучение» — из вторичного источника (концептуальное резюме).
- Стойкость: «регрессии были короткими и неполными» — из ДеВита и Чу 2008 (концептуальное резюме); статью целиком я не читал.
- Другие публикации 1946 года: один обзор говорит, что Джейкобсон из Чикаго, а также Уилкинсон и Флетчер из Манчестера независимо сообщили о сходных находках; их библиографические данные я не проверял и в текст не включил.
- Детали о пациенте: дата и личность JD рассмотрены в 115-й день; одна страница Йеля называет первого пациента в декабре 1942 года и 48-летним серебряных дел мастером, а йельский рассказ, принятый мной за основу в 115-й день, — август 1942 года и 47 лет. Это противоречие я заново не разрешал.
- Дата снятия секретности: источники говорят «секретно до 1946 года»; ни один не называет точного дня. Текст я построил на публикациях, а не на дате.
- Одобрение мехлорэтамина: 15 марта 1949 и «первый химический агент, одобренный для лечения рака» — из статьи новостного журнала; регистрационный документ я не проверял.
- Химическое название: то, что гидрохлорид метил-бис(β-хлорэтил)амина есть мехлорэтамин, — общее химическое знание; страницы-источники этого прямо не пишут.
- За рамками текста: механизм действия препарата (алкилирование), последующее семейство препаратов, работы Карновского 1948-49 годов и место мехлорэтамина в MOPP. Могут быть рассмотрены в отдельные дни.
Урок Нюрнберга: информированное согласие (1947)
Сегодня и в 115-й день мы оставили в источниках пробел о том, что знали пациенты. Завтра посмотрим на этот вопрос из Нюрнберга: что было сказано в 1947 году и каким текстом была записана обязанность врача перед пациентами? Даты и источники я проверю перед написанием.
Заметка автора: Больше всего в этом тексте я старался избежать превращения фразы «опубликованы первые результаты» в историю успеха. Я смог проверить лишь библиографические данные и видимые аннотации трёх документов; результаты я передал из вторичных источников и отметил в блоке проверки фактов, какие именно. Числа пациентов и центров достаточно, чтобы увидеть разницу между обзором и языком ответа; но показатели ответа я не приводил, не прочитав их собственными глазами.
Источники и дополнительное чтение
- Gilman A, Philips FS. The biological actions and therapeutic applications of the B-chloroethyl amines and sulfides. Science 1946;103(2675):409-436. doi:10.1126/science.103.2675.409. (Статья не прочитана; библиографические данные со страницы регистрации.)
- Rhoads CP. Nitrogen mustards in the treatment of neoplastic disease: official statement. JAMA 1946;131(8):656-658. doi:10.1001/jama.1946.02870250010003. (Прочитана только видимая аннотация.)
- Goodman LS, Wintrobe MM, Dameshek W, Goodman MJ, Gilman A, McLennan MT. Nitrogen mustard therapy. JAMA 1946;132(3):126-132. doi:10.1001/jama.1946.02870380008004. (Прочитаны только библиографические данные и часть аннотации.)
- DeVita VT Jr, Chu E. A history of cancer chemotherapy. Cancer Res 2008;68(21):8643-8653 (полный текст не прочитан; использован фрагмент на цитирующей странице).
- Landmark perspective: Nitrogen mustard therapy. JAMA 1984;251(17):2262-2263 (запись PubMed); переиздание статьи 1946 года цитируется как JAMA 1984;251:2255-2261.
- Yale School of Medicine и Yale News. Новостные и исторические страницы о рождении химиотерапии в Йеле (2011 и позднее); статья mdedge (2009) «First FDA-approved chemo agent turns 60».
- Mukherjee S. Царь всех болезней / The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (Для этого текста отдельно не проверялась.)
Этот текст — 120-й день серии «365 дней истории рака» и рассказывает о публикациях 1946 года об азотистом иприте как об историческом событии. Это историко-популярный материал, а не рекомендация по диагностике или лечению. По вопросам своего здоровья обращайтесь к врачу. Источники проверены; детали, опирающиеся только на вторичный источник, отмечены в заметках о проверке фактов.
Эта статья была полезна?
Ваш отзыв помогает нам улучшать материалы.
