Das Jahr, in dem die Geheimhaltung fiel: Die Veröffentlichung des Stickstofflosts 1946
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Das Jahr, in dem die Geheimhaltung fiel: Die Veröffentlichung des Stickstofflosts 1946
An Tag 119 haben wir einem Geheimnis des Jahres 1945 nachgespürt, der Spur, die Strahlung Jahre später im menschlichen Körper hinterlässt. Heute kehren wir zu einem anderen Geheimnis derselben Jahre zurück: Der Stickstofflost, den wir an den Tagen 115 und 116 in einem Krankenhaus und in einem Hafen gesehen haben, wurde 1946 erstmals veröffentlicht und trat vor die Augen der medizinischen Welt. Eine Veröffentlichung ist kein Augenblick der Entdeckung; sie ist der Augenblick, in dem ein verborgenes Wissen zu Protokoll geht, und deshalb zählt sowohl, was sie sagt, als auch, wie sie es sagt. Dieser Beitrag erzählt, was diese Veröffentlichungen sagten, was sie nicht sagen konnten und welche ich selbst nicht lesen konnte.
5. April: eine Übersichtsarbeit
Das erste der drei Dokumente war keine Patientenserie, sondern eine Übersichtsarbeit. „The Biological Actions and Therapeutic Applications of the B-Chloroethyl Amines and Sulfides“ von Alfred Gilman und Frederick S. Philips, am 5. April 1946 in Science erschienen, ist eine umfassende Darstellung von Chemie und Pharmakologie auf 28 Seiten (Band 103, Heft 2675, S. 409-436). Nach einer Sekundärdarstellung sagt die Arbeit, die Verbindungen schädigten den Zellkern und ihre Gewebewirkungen glichen denen der Röntgenstrahlen eng, seien also „radiomimetisch“; dieselbe Darstellung berichtet, die Autoren hätten gesagt, bis dahin seien etwa 150 Patienten behandelt worden, während die Daten noch Geheimhaltungsauflagen unterlagen. Die Arbeit selbst konnte ich nicht lesen; diese Sätze stammen aus einer Sekundärquelle.
Die radiomimetische Idee knüpft ein neues Band in dieser Serie: An den Tagen 92-95 sahen wir, dass Strahlung Tumoren verkleinern kann, an Tag 119, dass ihr Preis Jahre später gemessen wurde. Hier lautete die Frage: Könnte ein Arzneimittel, das wie Strahlung sich schnell teilende Zellen, Knochenmark und lymphatisches Gewebe schädigt, in der Behandlung dieselbe Zellgruppe treffen? Das war eine Hypothese; der Beweis würde mit Patientendaten kommen.
Die „offizielle Erklärung“
Im Juni erschien in JAMA (Band 131, Heft 8, S. 656-658) „Nitrogen mustards in the treatment of neoplastic disease: official statement“, gezeichnet von Cornelius P. Rhoads. In der Verfasserzeile erscheint das Committee on Growth des National Research Council (NRC). Nach dem sichtbaren Abstract wurden die Studien zur Bewertung des klinischen Einsatzes vom Chemical Warfare Service der US-Armee und mehreren Forschungskomitees unterstützt; zu diesem Zweck waren nur zwei Verbindungen untersucht worden (Tris(β-chlorethyl)amin-Hydrochlorid und Methyl-bis(β-chlorethyl)amin-Hydrochlorid), und die Arbeit hatte mit einem Vertrag mit Yale begonnen und wurde später an der Medizinischen Fakultät der Universität Chicago fortgesetzt. Der Rest des Textes liegt hinter einer Bezahlschranke; seinen Inhalt kenne ich nicht und rate ihn nicht. Rhoads begegneten wir an Tag 116 im Zusammenhang mit Bari; hier kennzeichnet sein Name den institutionellen Rahmen der Veröffentlichung.
21. September: 67 Patienten
Das dritte Dokument waren Patientendaten. Louis S. Goodman, Maxwell M. Wintrobe, William Dameshek, Morton J. Goodman, Alfred Gilman und Margaret T. McLennan veröffentlichten am 21. September 1946 in JAMA (Band 132, Heft 3, S. 126-132) „Nitrogen mustard therapy“. Der Titel nennt die beiden Verbindungen (Methyl-bis(β-chlorethyl)amin-Hydrochlorid und Tris(β-chlorethyl)amin-Hydrochlorid) und die Krankheitsgruppen (Hodgkin-Krankheit, Lymphosarkom, Leukämie und bestimmte verwandte und verschiedene Erkrankungen). Die Veröffentlichung gilt als „vorläufige“ Mitteilung und als Begleitstück zur Übersichtsarbeit.
Die insgesamt 67 Patienten waren an vier Zentren versammelt: sieben, von Goodman und Gilman im New Haven Hospital behandelt; 34 im Salt Lake County General Hospital durch Wintrobe und McLennan; 16 in Boston durch Dameshek; und 10 in Portland, Oregon, durch M. J. Goodman. Eine Sekundärdarstellung berichtet, die meisten Patienten hätten zuvor eine Röntgenbehandlung erhalten und seien in fortgeschrittener Krankheit gewesen, und es seien „mehrere dramatische Ansprechen“ gesehen worden, besonders bei der Hodgkin-Krankheit (sinngemäße Zusammenfassung). Ansprechraten gebe ich nicht an, weil ich sie nicht in der Arbeit selbst lesen konnte. Eine historische Übersicht fasst die Ergebnisse so zusammen: Die Rückbildungen waren kurz und unvollständig (DeVita und Chu, sinngemäße Zusammenfassung), und die Literatur der 1950er-Jahre war deshalb pessimistisch.
Drei Dokumente, drei Leser
Die Sprache der drei Veröffentlichungen ist nicht dieselbe, und das ist meine Lesart. Die Science-Übersicht spricht zu Chemikern und Pharmakologen: Sie beschreibt die Struktur der Verbindungen, ihre Wirkung in der Zelle und den Gewebeschaden. Rhoads' Erklärung spricht mit der Stimme eines Komitees und hält fest, wie die Arbeit unterstützt wurde und welche zwei Verbindungen untersucht wurden; sie ist eine Art offizielles Protokoll. Die JAMA-Serie wendet sich an praktizierende Ärzte und Hämatologen: Sie sagt, was bei welcher Krankheit versucht und was gesehen wurde. Eine Sekundärdarstellung nennt Wintrobe und Dameshek führende akademische Hämatologen ihrer Zeit; zwei Zentren trugen das klinische Gewicht der Serie über Yale hinaus.
Diese Dreiheit zeigt, wie ein Arzneimittel in die Veröffentlichung trat: zuerst Mechanismus und Chemie, dann der institutionelle Rahmen, zuletzt die Patientendaten. Dass die Patientendaten zuletzt kamen, mag an der Geheimhaltung liegen, aber die Quellen sagen das nicht offen; ich berichte nur die Reihenfolge. Eine Übersicht sagt, andere Zentren hätten im selben Jahr unabhängig ähnliche Befunde gemeldet, doch diese Zitate konnte ich nicht verifizieren (siehe Fact-Check-Kasten).
Was kam danach? Mechlorethamin wird als erstes für Krebs zugelassenes chemisches Mittel am 15. März 1949 genannt; in späteren Jahren wurde es bei der Hodgkin-Krankheit mit anderen Arzneimitteln kombiniert eingesetzt. Ein Artikel eines Nachrichtenmagazins sagt, das MOPP-Schema sei Mitte der 1960er-Jahre von Vincent DeVita angeführt worden; diese Geschichte ist Thema eines eigenen Tages. Wichtig ist hier, dass die Veröffentlichungen von 1946 eines der verzeichneten Glieder dieser Kette sind; die Fortsetzung der Kette war noch nicht geschrieben.
Die Fallserie und das Problem des Maßstabs
Eine Fallserie ist eine Berichtsform, die festhält, wie einzelne Patienten ansprachen, und keine Vergleichsgruppe hat. Die Stärke einer Serie ist, dass sie zeigt, dass ein Arzneimittel im Körper etwas bewirkt; ihre Grenze ist, dass sie nicht trennen kann, ob die Wirkung von der Behandlung oder vom natürlichen Verlauf der Krankheit kam.
Das Ansprechen wurde in jenen Jahren weitgehend durch das Schrumpfen von mit Hand und Auge verfolgten Knoten gemessen; eine Skala, die die tägliche Funktion des Patienten in eine Zahl übersetzte, gab es noch nicht. An Tag 113 sahen wir, wie Karnofskys Skala von 1948-49 diese Lücke füllte.
Der Preis: Toxizität, Unsicherheit und Einwilligung
Eine Übersicht berichtet, die intravenöse Gabe von Stickstofflost sei schwierig gewesen, das Personal habe Hautkontakt und Einatmen vermeiden müssen, und ein Austreten des Mittels aus der Vene könne Verbrennungen und Venenschäden verursachen. Dass das Mittel sich schnell teilende Zellen unterdrückt, darunter das Knochenmark, kennen wir aus den Blutbildabfällen, die wir an den Tagen 115 und 116 sahen. Auch die 1946 veröffentlichte erste Serie bestand großenteils aus Patienten, denen keine andere Möglichkeit mehr blieb.
Die Einwilligung konnte ich in keiner dieser Veröffentlichungen in den Quellen behandelt sehen; deshalb schreibe ich nicht, was die Patienten sagten oder wussten. Wie ich an Tag 115 versprach, wird die aufgeklärte Einwilligung später in der Serie zusammen mit Nürnberg behandelt. Die Veröffentlichung hat auch einen Preis in der Erwartung: Ein Arzneimittel, das erstmals in einer medizinischen Zeitschrift erscheint, verbreitet Hoffnung rasch und wird für Patienten und Ärzte zu einer Option, während die Serie selbst kurzzeitige Rückbildungen verzeichnete. Den Wert des Mittels schmälere ich damit nicht; ich halte nur fest, dass Veröffentlichung und Erwartung verschiedene Dinge sind. Und Veröffentlichung ist kein Beweis: Eine Serie von 67 Patienten zeigt nicht, dass ein Arzneimittel wirklich einen Nutzen bringt, sie verzeichnet nur eine Wirkung.
Was bleibt
- Die Aufzeichnung, dass ein chemisches Mittel bei Lymphom und Hodgkin-Krankheit eine messbare Rückbildung bewirken konnte
- Die radiomimetische Idee: ein Arzneimittel, das wie Strahlung sich schnell teilende Zellen trifft
- Die gemeinsame Veröffentlichung von an mehreren Zentren gesammelten Patientendaten
Was fiel oder eingeschränkt wurde
- Die Erwartung, die Rückbildungen würden dauerhaft sein (sie blieben kurz und unvollständig)
- Die Annahme, eine Serie ohne Vergleichsgruppe zeige den Nutzen eines Arzneimittels
- Der Gedanke, Geheimhaltung hindere nicht die genaue und vollständige Aufzeichnung von Wissen
Drei Dokumente eines Jahres. Die Achse zeigt 1946; die Markierungen sind Dreimonatsabstände. Orange Kästen zeigen die Veröffentlichungen von 1946, rote die Geheimhaltungszeit, grüne die Zulassung. 1942-45 und 1949 liegen außerhalb des Maßstabs und sind an den Achsenenden platziert.
Der Weg der Veröffentlichung in die Türkei
Zu der Frage, wann und von wem diese Veröffentlichungen von 1946 in der Türkei gelesen wurden, konnte ich keine geprüfte Quelle finden; deshalb nenne ich kein Datum und keine Institution. Der allgemeine Schluss lautet: Die Veröffentlichung eines Wissens bedeutet nicht, dass es überall auf der Welt gleichzeitig erreicht wird; der Abstand zwischen Veröffentlichung und klinischer Praxis ist von Land zu Land verschieden. Die türkeispezifischen Einzelheiten werden im Türkei-Teil der Serie mit Quellen behandelt.
Von 1942 bis heute
Was bestätigt wurde und was sich widerspricht
- Die Science-Arbeit: Die Angaben (Band 103, Heft 2675, S. 409-436, 5. April 1946, doi:10.1126/science.103.2675.409) stammen von einer Katalogseite; die Autoren sind dort nicht aufgeführt, die Namen Gilman und Philips beruhen auf der Angabe von Tag 115 und einer Übersicht. Eine Übersicht schreibt „Phillips“; ich habe „Philips“ verwendet. Das Wort radiomimetisch und „etwa 150 Patienten“ stammen aus einer Sekundärquelle; die Arbeit habe ich nicht gelesen.
- Die Rhoads-Erklärung: Die Angaben (JAMA 131(8):656-658, 22. Juni 1946, doi:10.1001/jama.1946.02870250010003) stammen von einer Katalogseite; nur das sichtbare Abstract wurde gelesen. Eine Übersicht schreibt den Namen fälschlich „Rhoades“; ich habe Rhoads verwendet. Der Rest des Textes und sein Inhalt wurden nicht verifiziert.
- Die Arbeit von Goodman u. a.: Die Angaben (JAMA 132(3):126-132, 21. September 1946, doi:10.1001/jama.1946.02870380008004), die 67 Patienten und die Verteilung auf die Zentren (7, 34, 16, 10) stammen von einer Katalogseite; die Ergebnisse konnten wegen der Bezahlschranke nicht gelesen werden. „Mehrere dramatische Ansprechen, besonders bei der Hodgkin-Krankheit“ und „die meisten hatten zuvor Röntgenstrahlen erhalten“ stammen aus einer Sekundärquelle (sinngemäße Zusammenfassung).
- Dauerhaftigkeit: „Die Rückbildungen waren kurz und unvollständig“ stammt von DeVita und Chu 2008 (sinngemäße Zusammenfassung); den ganzen Artikel habe ich nicht gelesen.
- Andere Veröffentlichungen von 1946: Eine Übersicht sagt, Jacobson aus Chicago sowie Wilkinson und Fletcher aus Manchester hätten unabhängig ähnliche Befunde gemeldet; ihre Angaben habe ich nicht verifiziert und nicht in den Text aufgenommen.
- Patientendetails: JDs Datum und Identität wurden an Tag 115 behandelt; eine Yale-Seite nennt den ersten Patienten im Dezember 1942 und einen 48-jährigen Silberschmied, die Yale-Darstellung, die ich an Tag 115 zugrunde legte, August 1942 und 47 Jahre. Diesen Widerspruch habe ich nicht erneut gelöst.
- Das Datum des Falls der Geheimhaltung: Die Quellen sagen „geheim bis 1946“; keine nennt den genauen Tag des Falls. Ich habe den Beitrag auf die Veröffentlichungen gestützt, nicht auf ein Datum.
- Mechlorethamin-Zulassung: 15. März 1949 und „erstes für Krebs zugelassenes chemisches Mittel“ stammen aus einem Artikel eines Nachrichtenmagazins; das Zulassungsdokument habe ich nicht geprüft.
- Chemischer Name: Dass Methyl-bis(β-chlorethyl)amin-Hydrochlorid Mechlorethamin ist, ist allgemeines chemisches Wissen; die Quellenseiten sagen es nicht ausdrücklich.
- Außerhalb des Umfangs: der Wirkmechanismus (Alkylierung), die spätere Arzneimittelfamilie, Karnofskys Arbeiten von 1948-49 und der Platz von Mechlorethamin in MOPP. Sie können an eigenen Tagen behandelt werden.
Die Lehre von Nürnberg: Aufgeklärte Einwilligung (1947)
Heute und an Tag 115 haben wir in den Quellen eine Lücke dazu gelassen, was die Patienten wussten. Morgen betrachten wir diese Frage von Nürnberg aus: Was wurde 1947 gesagt, und in welchem Text wurde die Pflicht des Arztes gegenüber den Patienten niedergeschrieben? Ich werde Daten und Quellen vor dem Schreiben verifizieren.
Anmerkung des Autors: Was ich in diesem Beitrag am meisten vermeiden wollte, war, den Satz „die ersten Ergebnisse wurden veröffentlicht“ in eine Erfolgsgeschichte zu verwandeln. Ich konnte nur die Angaben und sichtbaren Abstracts der drei Dokumente verifizieren; die Ergebnisse habe ich aus Sekundärquellen übernommen und im Fact-Check-Kasten getrennt, welche. Die Zahl der Patienten und die Zentren genügen, um den Unterschied zwischen einer Übersichtsarbeit und der Sprache des Ansprechens zu sehen; Zahlen zu Ansprechraten habe ich aber nicht angegeben, ohne sie selbst gelesen zu haben.
Quellen und weiterführende Literatur
- Gilman A, Philips FS. The biological actions and therapeutic applications of the B-chloroethyl amines and sulfides. Science 1946;103(2675):409-436. doi:10.1126/science.103.2675.409. (Arbeit nicht gelesen; Angabe von einer Katalogseite.)
- Rhoads CP. Nitrogen mustards in the treatment of neoplastic disease: official statement. JAMA 1946;131(8):656-658. doi:10.1001/jama.1946.02870250010003. (Nur das sichtbare Abstract gelesen.)
- Goodman LS, Wintrobe MM, Dameshek W, Goodman MJ, Gilman A, McLennan MT. Nitrogen mustard therapy. JAMA 1946;132(3):126-132. doi:10.1001/jama.1946.02870380008004. (Nur Angabe und Abstract-Teil gelesen.)
- DeVita VT Jr, Chu E. A history of cancer chemotherapy. Cancer Res 2008;68(21):8643-8653 (Volltext nicht gelesen; der Ausschnitt auf einer zitierenden Seite wurde zugrunde gelegt).
- Landmark perspective: Nitrogen mustard therapy. JAMA 1984;251(17):2262-2263 (PubMed-Eintrag); der Nachdruck der Arbeit von 1946 wird als JAMA 1984;251:2255-2261 zitiert.
- Yale School of Medicine und Yale News. Nachrichten- und Geschichtsseiten zur Geburt der Chemotherapie in Yale (2011 und später); der mdedge-Artikel (2009) „First FDA-approved chemo agent turns 60“.
- Mukherjee S. Der König aller Krankheiten / The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (Für diesen Beitrag nicht gesondert geprüft.)
Dieser Beitrag ist Tag 120 der Serie „365 Tage Krebsgeschichte“ und erzählt die Veröffentlichungen von 1946 zum Stickstofflost als historisches Ereignis. Er ist historisch-populärer Inhalt und keine Diagnose- oder Behandlungsempfehlung. Bei Entscheidungen zu Ihrer Gesundheit wenden Sie sich an Ihre Ärztin oder Ihren Arzt. Die Quellen wurden geprüft; Angaben, die allein auf einer Sekundärquelle beruhen, sind in den Fact-Check-Notizen gekennzeichnet.
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