علاج سرطان القولون والمستقيم المقاوم للمناعة بخلايا TİL المعززة بـ CRISPR

هجوم جديد على المكابح الداخلية للجهاز المناعي

العلاجات المناعية، أحدثت اختراقًا في علاج السرطان في السنوات الأخيرة. لكن كثيرًا من السرطانات المتقدمة، خصوصًا الأورام المقاومة لمثبطات نقاط التحقق ، لا تستجيب لهذه العلاجات. وهنا ظهر هدف جديد أمام العلم: CISH (البروتين المحتوي على SH2 والمستحث بالسيتوكين).

CISH، نقطة تحقق مناعية داخل الخلية تمنع فرط تنشيط الخلايا T وتعمل مثل «مكبح داخلي». ولإزالة هذا المكبح، أُجريت للمرة الأولى دراسة باستخدام تقنية تحرير الجينات CRISPR-Cas9 لتعديل الخلايا اللمفاوية المتسللة إلى الورم / النافذة فيه (TİL) واستخدامها ضمن دراسة سريرية من المرحلة 1 .

نُشرت نتائج الدراسة بتاريخ 29 أبريل 2025 في The Lancet Oncology ، وقد تفتح باب حقبة جديدة في علاج السرطان.

تفاصيل الدراسة: لمن وكيف طُبقت؟

أُجريت دراسة المرحلة 1 هذه بين مايو 2020 وسبتمبر 2022 في كلية طب جامعة مينيسوتا. وكان المشاركون:

• مصابين بسرطانات نقيلية في الجهاز الهضمي.

• تقدم مرضهم رغم خط واحد على الأقل من العلاج القياسي.

• لديهم بؤرة ورمية واحدة على الأقل قابلة للاستئصال جراحيًا لإنتاج TİL.

• ولديهم بؤرة ورمية أخرى قابلة للقياس لتقييم الاستجابة.

مسار العلاج:

1. خلايا TİL المأخوذة من خزعات الورم، وُسعت بحسب استجابتها للمستضدات الجديدة النوعية للورم.

2. وبطريقة CRISPR-Cas9 جرى حذف جين CISH من الخلايا (CISH knockout).

3. تلقى المرضى كيميائيًا مثبطًا للخلايا اللمفاوية (سيكلوفوسفاميد وفلودارابين)، ثم سُربت إليهم هذه الخلايا.

4. ثم أُعطي IL-2 عالي الجرعة (إنترلوكين-2) كعلاج (كل جرعة 720.000 IU/kg، كل 8 ساعات، بحد أقصى 6 جرعات).

النتائج بالأرقام: السلامة والفعالية

• 22 مريضًا أُدخلوا الدراسة، ولدى 19 منهم (%86) أُنتج منتج TİL المحذوف منه CISH بنجاح.

• ومن هؤلاء المرضى الـ 19، تلقى 12 منهم (%63) تسريبًا واحدًا من TİL المحذوف منه CISH.

• وسيط مدة المتابعة 129 يومًا (المدى بين الربيعين: 15–283 يومًا).

بيانات السلامة:

• حدثت لدى جميع المرضى آثار جانبية خطيرة مرتبطة بالعلاج.

• وكان الأشيع من الآثار الجانبية من الدرجة 3/4:

  • سمية دموية (12 مريضًا): مرتبطة بالعلاج المثبط للخلايا اللمفاوية أو IL-2

  • تعب (4 مرضى، %33)

  • فقدان الشهية (3 مرضى، %25)

• متلازمة إطلاق السيتوكينات أو السمية العصبية لم يُكتشف فيهما حدث بدرجة ≥ 3.

• لم تُلاحظ وفاة مرتبطة بالعلاج أو أحداث ضارة خطيرة.

الاستجابات السريرية:

• في اليوم 28. من المرضى، لدى 6 منهم (%50), وفي اليوم 56. لدى 4 منهم (%33) اكتُشف مرض مستقر.

• حالة لافتة خصوصًا: عدم استقرار السواتل المجهرية المرتفع (MSI-high) لدى مريض بسرطان القولون والمستقيم، وكان مقاومًا لعلاجات anti–PD-1/CTLA-4 ، أظهر بعد العلاج استجابة كاملة مستمرة منذ أكثر من 21 شهرًا .

ماذا يعني ذلك؟ خطوة أخرى نحو الجيل الجديد من العلاجات المناعية

تُظهر النتائج أن تثبيط CISH آمن وقد يملك تأثيرًا مضادًا للورم. وتفتح هذه الاستراتيجية باب علاج جديد، خصوصًا لمرضى السرطان النقيلي غير المستجيبين لمثبطات نقاط التحقق المناعية.

قدمت الدراسة للمرة الأولى لنقطة تحقق مناعية داخل الخلية (CISH) بالهندسة الوراثية إمكان الاستهداف، وأن ذلك قد يُحدث استجابة علاجية ، مع دليل على المستوى السريري. ويعني دمج تقنية CRISPR-Cas9 في علاج TIL إعادة تعريف الحدود الطبيعية للجهاز المناعي.

النتيجة: آفاق جديدة للعلاجات المناعية الشخصية والقائمة على الوراثة

تُظهر دراسة المرحلة 1 هذه مدى وعد العلاجات الخلوية المعززة بالهندسة الوراثية لدى غير المستجيبين للمناعة التقليدية. وخصوصًا تعطيل أهداف «نقاط التحقق الداخلية» مثل CISH قد يتيح للمناعة التعرف إلى السرطان والقضاء عليه بفعالية أكبر.

قد تصبح العلاجات المناعية الشخصية بتعديلات جزيئية مثل حذف CISH إحدى الاستراتيجيات الأساسية لعلاج السرطان مستقبلًا.