CRISPR-ით გაძლიერებული TIL უჯრედებით იმუნოთერაპიისადმი რეზისტენტული კოლორექტული კიბოს მკურნალობა

ახალი შეტევა იმუნური სისტემის შიდა მუხრუჭებზე

იმუნოთერაპიებმა ბოლო წლებში კიბოს მკურნალობაში გარდატეხა მოახდინა. თუმცა მრავალი შორსწასული კიბო, განსაკუთრებით საკონტროლო წერტილების ინჰიბიტორებისადმი რეზისტენტული სიმსივნეები, ამ მკურნალობებს არ პასუხობს. ამ ვითარებაში მეცნიერებისთვის ახალი სამიზნე გამოიკვეთა: CISH (ციტოკინით ინდუცირებადი, SH2-ის შემცველი ცილა).

CISH უჯრედშიდა იმუნური საკონტროლო წერტილია და T უჯრედების ჭარბ აქტივაციას შემაკავებელი „შიდა მუხრუჭის“ მსგავსად მოქმედებს. ამ მუხრუჭის მოსახსნელად პირველად CRISPR-Cas9 გენის რედაქტირების ტექნოლოგიით მოდიფიცირებული, სიმსივნეში ინფილტრირებული / სიმსივნეში შეღწეული ლიმფოციტების (TIL-ების) გამოყენებით 1 ფაზის კლინიკური კვლევა ჩატარდა.

კვლევის შედეგები 29 აპრილს, 2025 წელს, The Lancet Oncology ჟურნალში გამოქვეყნდა და შეიძლება კიბოს მკურნალობის ახალი ეპოქის გახსნას შეუწყოს ხელი.

კვლევის დეტალები: ვისთვის და როგორ გამოიყენეს?

ეს 1 ფაზის კვლევა 2020 წლის მაისიდან 2022 წლის სექტემბრამდე მინესოტის უნივერსიტეტის სამედიცინო სკოლაში ჩატარდა. მონაწილეებს:

• ჰქონდათ კუჭ-ნაწლავის სისტემის მეტასტაზური კიბო.

• სულ მცირე ერთი ხაზის სტანდარტული მკურნალობის მიუხედავად დაავადება პროგრესირებდა.

• TIL-ის წარმოებისთვის სულ მცირე ერთი ქირურგიულად ამოსაკვეთად ხელმისაწვდომი სიმსივნური კერა ჰქონდათ.

• ჰქონდათ სხვა გაზომვადი სიმსივნური კერა მკურნალობაზე პასუხის შესაფასებლად.

მკურნალობის პროცესი:

1. სიმსივნის ბიოფსიიდან მიღებული TIL უჯრედები სიმსივნისთვის სპეციფიკურ ნეოანტიგენებზე მათი პასუხის მიხედვით გაამრავლეს.

2. CRISPR-Cas9 მეთოდით უჯრედებიდან CISH გენი ამოიღეს (CISH knockout).

3. პაციენტებს ლიმფოციტების დამთრგუნველი ქიმიოთერაპიის (ციკლოფოსფამიდისა და ფლუდარაბინის) შემდეგ ეს უჯრედები ინფუზიით გადაუსხეს.

4. შემდეგ IL-2-ის (ინტერლეიკინ-2-ის) მაღალი დოზით მკურნალობა ჩაუტარდათ (თითო დოზა 720000 IU/kg, ყოველ 8 საათში, მაქსიმუმ 6 დოზა).

შედეგები რიცხვებში: უსაფრთხოება და ეფექტიანობა

• 22 პაციენტი ჩაერთო კვლევაში; 19-ში (86%) CISH knockout TIL პროდუქტი წარმატებით დამზადდა.

• ამ 19 პაციენტიდან 12-მა (63%) CISH knockout TIL-ის ერთჯერადი ინფუზია მიიღო.

• დაკვირვების ხანგრძლივობის მედიანა 129 დღე იყო (კვარტილთაშორისი დიაპაზონი: 15–283 დღე).

უსაფრთხოების მონაცემები:

• ყველა პაციენტს მკურნალობასთან დაკავშირებული მძიმე გვერდითი მოვლენები განუვითარდა.

• ყველაზე ხშირი 3/4 ხარისხის გვერდითი მოვლენები:

  • ჰემატოლოგიური ტოქსიკურობა (12 პაციენტი): ლიმფოციტების დამთრგუნველ მკურნალობასთან ან IL-2-თან დაკავშირებული

  • დაღლილობა (4 პაციენტი, 33%)

  • მადის დაქვეითება (3 პაციენტი, 25%)

• ციტოკინების გამოთავისუფლების სინდრომის ან ნეიროტოქსიკურობის ≥ 3 ხარისხის მოვლენა არ გამოვლენილა.

• მკურნალობასთან დაკავშირებული სიკვდილი ან სერიოზული არასასურველი მოვლენა არ დაფიქსირებულა.

კლინიკური პასუხები:

• მე-28 დღეს პაციენტების 6-ში (50%), ხოლო მე-56 დღეს 4-ში (33%) სტაბილური დაავადება დაფიქსირდა.

• განსაკუთრებით საყურადღებო შემთხვევა: მიკროსატელიტური არასტაბილურობის მაღალი დონის (MSI-high) კოლორექტული კიბოს მქონე და anti–PD-1/CTLA-4 მკურნალობებისადმი რეზისტენტულ ერთ პაციენტს მკურნალობის შემდეგ 21 თვეზე მეტი ხნით მიმდინარე სრული პასუხი ჰქონდა.

რას ნიშნავს ეს? კიდევ ერთი ნაბიჯი ახალი თაობის იმუნოთერაპიებისკენ

ეს შედეგები აჩვენებს, რომ CISH-ის ინჰიბიცია უსაფრთხოა და პოტენციურად სიმსივნის საწინააღმდეგო ეფექტს ფლობს. ეს სტრატეგია ახალ სამკურნალო შესაძლებლობას ხსნის განსაკუთრებით მეტასტაზური კიბოს იმ პაციენტებისთვის, რომლებიც იმუნური საკონტროლო წერტილების ინჰიბიტორებს არ პასუხობენ.

ამ კვლევამ პირველად უჯრედშიდა იმუნური საკონტროლო წერტილის (CISH) გენეტიკური ინჟინერიით სამიზნედ აღების შესაძლებლობისა და ამ გზით თერაპიული პასუხის მიღწევის კლინიკური მტკიცებულება წარმოადგინა. CRISPR-Cas9 ტექნოლოგიის TIL თერაპიაში ინტეგრირება იმუნური სისტემის ბუნებრივი საზღვრების ხელახლა განსაზღვრას ნიშნავს.

დასკვნა: ახალი ჰორიზონტები ინდივიდუალურად მორგებულ, გენეტიკაზე დაფუძნებულ იმუნურ მკურნალობაში

ეს 1 ფაზის კვლევა აჩვენებს, რამდენად იმედისმომცემია გენეტიკური ინჟინერიით გაძლიერებული უჯრედული მკურნალობა იმ პაციენტებში, რომლებიც კლასიკურ იმუნოთერაპიებს არ პასუხობენ. განსაკუთრებით ისეთი „შიდა საკონტროლო წერტილების“ გამორთვამ, როგორიცაა CISH, შესაძლოა იმუნურ სისტემას კიბოს უფრო ეფექტიანად ამოცნობისა და განადგურების საშუალება მისცეს.

მომავალში CISH knockout-ის მსგავსი მოლეკულური მოდიფიკაციებით ინდივიდუალურად მორგებული იმუნოთერაპიები კიბოს მკურნალობის ერთ-ერთ ძირითად სტრატეგიად შეიძლება იქცეს.