Tratamentul cancerului colorectal rezistent la imunoterapie prin celule TIL îmbunătățite cu CRISPR

Un nou atac asupra frânelor interne ale sistemului imunitar

Imunoterapiile au revoluționat tratamentul cancerului în ultimii ani. Multe cancere avansate, în special tumorile rezistente la inhibitorii punctelor de control , nu răspund însă la aceste tratamente. În acest context, cercetătorii au identificat o nouă țintă: CISH (proteină cu domeniu SH2, inductibilă de citokine).

CISH este un punct de control imunitar intracelular , care funcționează ca o „frână internă”, împiedicând activarea excesivă a celulelor T. Pentru eliminarea acestei frâne, a fost realizat pentru prima dată, cu ajutorul tehnologiei  CRISPR-Cas9 de editare genetică, un studiu care a utilizat limfocite infiltrante tumoral / care pătrund în tumoră (TIL) modificate genetic, în cadrul unui  studiu clinic de fază 1 .

Rezultatele studiului au fost publicate la 29 aprilie 2025 în The Lancet Oncology și ar putea deschide o nouă eră în tratamentul cancerului.

Detaliile studiului: pentru cine și cum s-a administrat?

Acest studiu de fază 1 a fost realizat între mai 2020 și septembrie 2022 la Facultatea de Medicină a Universității din Minnesota. Participanții:

• Aveau cancere gastrointestinale metastatice.

• Prezentau progresia bolii în pofida cel puțin unei linii de tratament standard.

• Aveau cel puțin un focar tumoral care putea fi îndepărtat chirurgical pentru producerea TIL.

• Aveau un alt focar tumoral măsurabil pentru evaluarea răspunsului la tratament.

Procesul terapeutic:

1. Celulele TIL obținute din biopsiile tumorale au fost expandate în funcție de răspunsul la neoantigenele specifice tumorii.

2. Prin metoda CRISPR-Cas9, celulelor le-a fost eliminată gena CISH (CISH knockout).

3. Pacienților li s-au perfuzat aceste celule după chimioterapie limfodepletivă (ciclofosfamidă și fludarabină).

4. Ulterior s-a administrat IL-2 (interleukină-2) în doză mare (720000 IU/kg per doză, la fiecare 8 ore, maximum 6 doze).

Rezultatele în cifre: siguranță și eficacitate

• 22 de pacienți au fost incluși în studiu; la 19 (86%) , produsul TIL cu CISH knockout a fost fabricat cu succes.

• Dintre acești 19 pacienți, 12 (63%) au primit o singură perfuzie de TIL cu CISH knockout.

• Durata mediană de urmărire a fost de 129 de zile (interval intercuartil: 15–283 de zile).

Date de siguranță:

• Toți pacienții au prezentat efecte adverse grave asociate tratamentului.

• Cele mai frecvente efecte adverse de grad 3/4:

  • Toxicitate hematologică (12 pacienți): asociată tratamentului limfodepletiv sau IL-2

  • Oboseală (4 pacienți, 33%)

  • Lipsa poftei de mâncare (3 pacienți, 25%)

• Pentru sindromul de eliberare de citokine sau neurotoxicitate , nu au fost identificate evenimente de grad ≥ 3.

• Nu au fost observate decese asociate tratamentului  sau evenimente adverse grave.

Răspunsuri clinice:

• În ziua 28, dintre pacienți, la 6 (50%), iar în ziua 56 la 4 (33%) a fost identificată boală stabilă.

• Un caz deosebit de remarcabil: Un pacient cu instabilitate microsatelitară ridicată (MSI-high) și cancer colorectal, rezistent la tratamente anti–PD-1/CTLA-4 , a prezentat după tratament un răspuns complet care continuă de peste 21 de luni .

Ce înseamnă? Încă un pas spre imunoterapiile de nouă generație

Aceste rezultate arată că inhibarea CISH este sigură și are potențial antitumoral. Strategia deschide o nouă posibilitate terapeutică, în special pentru pacienții cu cancer metastatic care nu răspund la inhibitorii punctelor de control imunitar.

Studiul a oferit pentru prima dată dovezi clinice că un punct de control imunitar intracelular (CISH) poate fi țintit prin inginerie genetică și că acest lucru poate produce un răspuns terapeutic . Integrarea tehnologiei CRISPR-Cas9 în terapia TIL înseamnă redefinirea limitelor naturale ale sistemului imunitar.

Concluzie: noi perspective pentru terapii imunitare personalizate și bazate pe genetică

Acest studiu de fază 1 arată cât de promițătoare sunt terapiile celulare îmbunătățite prin inginerie genetică la pacienții care nu răspund la imunoterapiile clasice. Dezactivarea unor ținte precum CISH, numite „puncte de control interne”, ar putea permite sistemului imunitar să recunoască și să elimine cancerul mai eficient.

În viitor, imunoterapiile personalizate prin modificări moleculare precum CISH knockout ar putea deveni una dintre strategiile de bază în tratamentul cancerului.