CRISPR ilə gücləndirilmiş TİL hüceyrələri ilə immunoterapiyaya rezistent kolorektal xərçəngin müalicəsi

İmmun sisteminin daxili əyləclərinə qarşı yeni hücum

İmmunoterapiyalar son illərdə xərçəngin müalicəsində böyük irəliləyiş yaradıb. Lakin bir çox irəliləmiş xərçəng, xüsusilə nəzarət nöqtəsi inhibitorlarına rezistent şişlər bu müalicələrə cavab vermir. Belə olduqda elm dünyasının qarşısına yeni hədəf çıxıb: CISH (Cytokine-inducible SH2-containing protein).

CISH hüceyrədaxili immun nəzarət nöqtəsidir və T hüceyrələrinin həddindən artıq aktivləşməsinə mane olan “daxili əyləc” kimi işləyir. Bu əyləci aradan qaldırmaq üçün ilk dəfə  CRISPR-Cas9 gen redaktəsi texnologiyası ilə dəyişdirilmiş, şişi infiltrasiya edən / şişə daxil olan limfositlərin (TİL-lərin) istifadə olunduğu  faza 1 klinik tədqiqat aparılıb.

Tədqiqatın nəticələri 29 aprel 2025 tarixində The Lancet Oncology jurnalında dərc olunub və xərçəngin müalicəsində yeni dövrə yol aça biləcək xarakter daşıyır.

Tədqiqatın təfərrüatları: Kimə və necə tətbiq olundu?

Bu faza 1 tədqiqatı may 2020 ilə sentyabr 2022 tarixləri arasında Minnesota Universitetinin Tibb Fakültəsində aparılıb. İştirakçılar:

• Metastatik mədə-bağırsaq sistemi xərçəngləri daşıyırdılar.

• Ən azı bir xətt standart müalicəyə baxmayaraq xəstəlikləri irəliləmişdi.

• TİL istehsalı üçün cərrahi yolla çıxarıla bilən ən azı bir şiş ocağı var idi.

• Müalicəyə cavabı qiymətləndirmək üçün başqa ölçülə bilən şiş ocaqları mövcud idi.

Müalicə prosesi:

1. Şiş biopsiyalarından alınan TİL hüceyrələri şişə spesifik neoantigenlərə verdikləri cavaba görə çoxaldılıb.

2. Hüceyrələr CRISPR-Cas9 üsulu ilə CISH genindən təmizlənib (CISH knockout).

3. Xəstələrə limfositləri basdıran kimyaterapiyadan (siklofosfamid və fludarabin) sonra bu hüceyrələr infuziya edilib.

4. Ardınca yüksək dozalı IL-2 (interleykin-2) müalicəsi verilib (hər biri 720000 IU/kg dozada, hər 8 saatdan bir, maksimum 6 doza).

Rəqəmlərlə nəticələr: Təhlükəsizlik və təsirlilik

• 22 xəstə tədqiqata daxil edilib, 19-da (86%) CISH knockout TİL məhsulu uğurla istehsal olunub.

• Bu 19 xəstədən 12-si (63%) bir doza CISH knockout TİL infuziyası alıb.

• Median izləmə müddəti 129 gün olub (kvartillərarası interval: 15–283 gün).

Təhlükəsizlik məlumatları:

• Bütün xəstələrdə müalicə ilə bağlı ciddi əlavə təsirlər yaranıb.

• Ən çox rast gəlinən 3/4-cü dərəcəli əlavə təsirlər:

  • Hematoloji toksiklik (12 xəstə): Limfositləri basdıran müalicəyə və ya IL-2-yə bağlı

  • Yorğunluq (4 xəstə, 33%)

  • İştahasızlıq (3 xəstə, 25%)

• Sitokin ifrazı sindromu və ya neyrotoksiklik baxımından dərəcə ≥3 hadisə aşkarlanmayıb.

• Müalicə ilə bağlı ölüm  və ya ciddi arzuolunmaz hadisə müşahidə olunmayıb.

Klinik cavablar:

• 28-ci gündə xəstələrin 6-da (50%), 56-cı gündə isə 4-də (33%) stabil xəstəlik aşkarlanıb.

• Xüsusilə diqqətçəkən hal: Mikrosatellit qeyri-sabitliyi yüksək (MSI-high) kolorektal xərçəngi olan və anti–PD-1/CTLA-4 müalicələrinə rezistent bir xəstə müalicədən sonra 21 aydan çox davam edən tam cavab göstərib.

Bu nə deməkdir? Yeni nəsil immunoterapiyalara daha bir addım

Bu nəticələr CISH inhibisiyasının təhlükəsiz və potensial şiş əleyhinə təsirli olduğunu göstərir. Bu strategiya xüsusilə immun nəzarət nöqtəsi inhibitorlarına cavab verməyən metastatik xərçəng xəstələri üçün yeni müalicə yolu açır.

Bu tədqiqat ilk dəfə hüceyrədaxili immun nəzarət nöqtəsinin (CISH) gen mühəndisliyi ilə hədəflənə biləcəyini və bunun terapevtik cavab yarada biləcəyini göstərən klinik sübut təqdim etdi. CRISPR-Cas9 texnologiyasının TIL müalicəsinə daxil edilməsi immun sisteminin təbii sərhədlərini yenidən müəyyənləşdirmək deməkdir.

Nəticə: Fərdiləşdirilmiş və genetik əsaslı immun müalicələrdə yeni üfüqlər

Bu faza 1 tədqiqatı klassik immunoterapiyalara cavab verməyən xəstələrdə gen mühəndisliyi ilə gücləndirilmiş hüceyrə müalicələrinin nə qədər ümidverici olduğunu ortaya qoyur. Xüsusilə CISH kimi “daxili nəzarət nöqtəsi” hədəflərinin deaktivləşdirilməsi immun sisteminin xərçəngi daha təsirli tanıyıb aradan qaldırmasını təmin edə bilər.

Gələcəkdə CISH knockout kimi molekulyar dəyişikliklərlə fərdiləşdirilmiş immunoterapiyalar xərçəngin müalicəsində əsas strategiyalardan birinə çevrilə bilər.