Behandlung von immuntherapieresistentem kolorektalem Krebs mit CRISPR-verstärkten TIL-Zellen

Ein neuer Angriff auf die inneren Bremsen des Immunsystems

Immuntherapien haben die Krebsbehandlung in den letzten Jahren revolutioniert. Viele fortgeschrittene Krebserkrankungen, insbesondere gegenüber Checkpoint-Inhibitoren resistente Tumoren, sprechen jedoch nicht darauf an. Hier hat die Wissenschaft ein neues Ziel gefunden: CISH (Cytokine-inducible SH2-containing protein).

CISH ist ein intrazellulärer Immuncheckpoint , der als „innere Bremse“ eine übermäßige Aktivierung von T-Zellen verhindert. Um diese Bremse auszuschalten, wurde erstmals mit  CRISPR-Cas9 geneditierten tumorinfiltrierenden, also in den Tumor eingewanderten Lymphozyten (TIL) eine  klinische Studie der Phase 1 durchgeführt.

Die Studienergebnisse wurden am 29. April 2025 in The Lancet Oncology veröffentlicht und könnten den Weg zu einer neuen Ära der Krebsbehandlung eröffnen.

Einzelheiten der Studie: Für wen und wie wurde sie durchgeführt?

Diese Phase-1-Studie wurde zwischen Mai 2020 und September 2022 an der medizinischen Fakultät der Universität Minnesota durchgeführt. Die Teilnehmer:

• Hatten metastasierte Krebserkrankungen des Magen-Darm-Trakts.

• Ihre Erkrankung war trotz mindestens einer Linie der Standardtherapie fortgeschritten.

• Hatten mindestens einen chirurgisch entfernbaren Tumorherd für die TIL-Herstellung.

• Hatten einen weiteren messbaren Tumorherd zur Beurteilung des Therapieansprechens.

Behandlungsablauf:

1. Aus Tumorbiopsien gewonnene TIL-Zellen wurden entsprechend ihrer Reaktion auf tumorspezifische Neoantigene vermehrt.

2. Mit CRISPR-Cas9 wurde in den Zellen das CISH-Gen ausgeschaltet (CISH-Knockout).

3. Den Patienten wurden diese Zellen nach einer lymphozytendepletierenden Chemotherapie (Cyclophosphamid und Fludarabin) infundiert.

4. Anschließend erfolgte eine hoch dosierte IL-2-Therapie (Interleukin-2) (jeweils 720.000 IU/kg alle 8 Stunden, höchstens 6 Dosen).

Ergebnisse in Zahlen: Sicherheit und Wirksamkeit

• 22 Patienten wurden in die Studie aufgenommen; bei 19 (86%) wurde erfolgreich ein CISH-Knockout-TIL-Produkt hergestellt.

• Von diesen 19 Patienten erhielten 12 (63%) eine einmalige Infusion mit CISH-Knockout-TIL.

• Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 129 Tage (Interquartilsabstand: 15–283 Tage).

Sicherheitsdaten:

• Bei allen Patienten traten behandlungsbedingte schwere Nebenwirkungen auf.

• Die häufigsten Nebenwirkungen vom Grad 3/4:

  • Hämatologische Toxizität (12 Patienten): durch die lymphozytendepletierende Behandlung oder IL-2

  • Müdigkeit (4 Patienten, 33%)

  • Appetitlosigkeit (3 Patienten, 25%)

• Zytokinfreisetzungssyndrom oder Neurotoxizität vom Grad ≥3 wurden nicht festgestellt.

• Behandlungsbedingte Todesfälle  oder schwerwiegende unerwünschte Ereignisse wurden nicht beobachtet.

Klinisches Ansprechen:

• An Tag 28 wurde bei 6 Patienten (50%), an Tag 56 bei 4 Patienten (33%) eine stabile Erkrankung festgestellt.

• Ein besonders bemerkenswerter Fall: Ein Patient mit kolorektalem Krebs mit hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-high) , der gegenüber Anti-PD-1-/CTLA-4-Therapien resistent war, zeigte nach der Behandlung ein seit über 21 Monaten anhaltendes Komplettansprechen .

Was bedeutet das? Ein weiterer Schritt zu Immuntherapien der nächsten Generation

Die Ergebnisse zeigen, dass eine CISH-Hemmung sicher ist und potenziell antitumoral wirkt. Diese Strategie eröffnet insbesondere Patienten mit metastasiertem Krebs, die nicht auf Immuncheckpoint-Inhibitoren ansprechen, eine neue Behandlungsmöglichkeit.

Diese Studie lieferte erstmals klinische Belege dafür, dass ein intrazellulärer Immuncheckpoint (CISH) durch Gentechnik gezielt angegriffen werden und dadurch ein therapeutisches Ansprechen auslösen kann. Die Integration der CRISPR-Cas9-Technologie in die TIL-Therapie bedeutet, die natürlichen Grenzen des Immunsystems neu zu definieren.

Fazit: Neue Horizonte für personalisierte und genetisch basierte Immuntherapien

Diese Phase-1-Studie zeigt, wie vielversprechend gentechnisch verstärkte Zelltherapien bei Patienten ohne Ansprechen auf klassische Immuntherapien sind. Insbesondere die Ausschaltung von „inneren Checkpoints“ wie CISH könnte dem Immunsystem ermöglichen, Krebs wirksamer zu erkennen und zu beseitigen.

Personalisierte Immuntherapien mit molekularen Veränderungen wie einem CISH-Knockout könnten künftig zu einer der grundlegenden Strategien der Krebsbehandlung werden.