درمان سرطان کولورکتالِ مقاوم به ایمنی‌درمانی با سلول‌های TİL تقویت‌شده توسط CRISPR
در این مقاله
رویکردی تازه علیه ترمزهای درونی دستگاه ایمنی
ایمنی‌درمانی‌ها در سال‌های اخیر درمان سرطان را متحول کرده‌اند. اما بسیاری از سرطان‌های پیشرفته، به‌ویژه تومورهای مقاوم به مهارکننده‌های نقاط وارسی ، به این درمان‌ها پاسخ نمی‌دهند. در این وضعیت، هدف تازه‌ای پیش روی پژوهشگران قرار گرفته است: CISH (پروتئین القاشونده با سیتوکین و حاوی SH2).
CISH یک نقطهٔ وارسی ایمنی داخل‌سلولی است که مانند «ترمز درونی» از فعال شدن بیش‌ازحد سلول‌های T جلوگیری می‌کند. برای برداشتن این ترمز، برای نخستین بار با فناوری ویرایش ژن CRISPR-Cas9 ، از لنفوسیت‌های نفوذکننده / واردشونده به تومورِ اصلاح‌شده (TİL) در یک کارآزمایی بالینی فاز 1 استفاده شد.
نتایج مطالعه در 29 آوریل 2025 در مجلهٔ The Lancet Oncology منتشر شد و می‌تواند درِ دورانی تازه را در درمان سرطان بگشاید.
جزئیات مطالعه: برای چه کسانی و چگونه انجام شد؟
این مطالعهٔ فاز 1 بین مهٔ 2020 و سپتامبر 2022 در دانشکدهٔ پزشکی دانشگاه Minnesota انجام شد. شرکت‌کنندگان:
-
سرطان متاستاتیک دستگاه گوارش داشتند.
-
بیماری آنان با وجود دست‌کم یک خط درمان استاندارد پیشرفت کرده بود.
-
برای تولید TİL، دست‌کم یک کانون توموری قابل برداشت با جراحی داشتند.
-
برای ارزیابی پاسخ، کانون توموری قابل اندازه‌گیری دیگری نیز داشتند.
روند درمان:
-
سلول‌های TİL گرفته‌شده از بیوپسی تومور بر اساس پاسخشان به نئوآنتی‌ژن‌های اختصاصی تومور تکثیر شدند.
-
سلول‌ها با روش CRISPR-Cas9 اصلاح شدند و ژن CISH از آن‌ها حذف شد (CISH knockout).
-
این سلول‌ها پس از شیمی‌درمانی سرکوب‌کنندهٔ لنفوسیت‌ها (سیکلوفسفامید و فلودارابین) به بیماران انفوزیون شدند.
-
پس از آن، IL-2 با دوز بالا (اینترلوکین-2) تجویز شد (هر دوز 720000 IU/kg، هر 8 ساعت، حداکثر 6 دوز).
نتایج به روایت اعداد: ایمنی و اثربخشی
-
22 بیمار وارد مطالعه شدند؛ در 19 نفر (%86) ، محصول TİL با حذف CISH با موفقیت تولید شد.
-
از این 19 بیمار، 12 نفر (%63) یک دوز انفوزیون TİL با حذف CISH دریافت کردند.
-
میانهٔ مدت پیگیری 129 روز بود (دامنهٔ بین‌چارکی: 15–283 روز).
داده‌های ایمنی:
-
در همهٔ بیماران، عوارض مرتبط با درمان و شدید رخ دادند.
-
شایع‌ترین عوارض درجهٔ 3/4:
-
سمیت خونی (12 بیمار): مرتبط با درمان سرکوب‌کنندهٔ لنفوسیت یا IL-2
-
خستگی (4 بیمار، %33)
-
بی‌اشتهایی (3 بیمار، %25)
-
-
سندرم آزادسازی سیتوکین یا سمیت عصبی با درجهٔ ≥3 شناسایی نشد.
-
مرگ مرتبط با درمان یا رویداد ناخواستهٔ جدی مشاهده نشد.
پاسخ‌های بالینی:
-
در روز 28، در 6 بیمار (%50), و در روز 56 در 4 بیمار (%33) ، بیماری پایدار شناسایی شد.
-
موردی به‌ویژه قابل توجه: بیماری با سرطان کولورکتالِ دارای ناپایداری بالای ریزماهواره‌ای (MSI-high) که به درمان‌های ضد PD-1/CTLA-4 مقاوم بود، پس از درمان، پاسخ کاملی با تداوم بیش از 21 ماه نشان داد.
این چه معنایی دارد؟ گامی دیگر به سوی نسل تازهٔ ایمنی‌درمانی
این نتایج نشان می‌دهند که مهار CISH ایمن است و ظرفیت اثر ضدتوموری دارد. این راهبرد، به‌ویژه برای بیماران مبتلا به سرطان متاستاتیکِ بی‌پاسخ به مهارکننده‌های نقاط وارسی ایمنی، دریچهٔ درمانی تازه‌ای می‌گشاید.
این مطالعه برای نخستین بار شواهد بالینی ارائه کرد که یک نقطهٔ وارسی ایمنی داخل‌سلولی (CISH) با مهندسی ژنتیک می‌تواند هدف قرار گیرد و پاسخی درمانی ایجاد کند . ادغام فناوری CRISPR-Cas9 در درمان TIL، به معنای تعریف دوبارهٔ محدودیت‌های طبیعی دستگاه ایمنی است.
نتیجه‌گیری: افق‌های تازه در درمان‌های ایمنی شخصی‌سازی‌شده و ژنتیکی
این مطالعهٔ فاز 1 نشان می‌دهد درمان‌های سلولی تقویت‌شده با مهندسی ژنتیک تا چه حد برای بیماران بی‌پاسخ به ایمنی‌درمانی‌های متعارف امیدبخش‌اند. به‌ویژه غیرفعال کردن اهداف «نقطهٔ وارسی درونی» مانند CISH شاید به دستگاه ایمنی امکان دهد سرطان را بهتر شناسایی و حذف کند.
در آینده، ایمنی‌درمانی‌های شخصی‌سازی‌شده با اصلاحات مولکولی مانند حذف CISH می‌توانند به یکی از راهبردهای اصلی درمان سرطان تبدیل شوند.
منابع
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
نظرهای خوانندگان
نظر خود را بنویسید
نام و دیدگاه شما فقط پس از تأیید مدیر منتشر می‌شود. نشانی ایمیل شما هرگز به بازدیدکنندگان نمایش داده نمی‌شود.
اولین نظر را شما بنویسید.