Лечение устойчивого к иммунотерапии колоректального рака TIL-клетками, усиленными CRISPR

Новая атака на внутренние тормозные механизмы иммунной системы

Иммунотерапия в последние годы совершила прорыв в лечении рака. Однако многие распространённые опухоли, особенно устойчивые к ингибиторам иммунных контрольных точек , не отвечают на такое лечение. В этой ситуации учёные обратились к новой мишени: CISH — индуцируемому цитокинами белку, содержащему SH2-домен.

CISH представляет собой внутриклеточную иммунную контрольную точку и препятствует чрезмерной активации Т-клеток, действуя как «внутренний тормоз». Для устранения этого тормоза впервые применили CRISPR-Cas9 — технологию редактирования генома — для создания модифицированных инфильтрирующих опухоль лимфоцитов (TIL), которые использовали в клиническом исследовании фазы 1 для проверки этого подхода.

Результаты исследования были опубликованы 29 апреля 2025 года в журнале The Lancet Oncology и потенциально могут открыть новую эру лечения рака.

Подробности исследования: кому и как проводили лечение?

Это исследование фазы 1 проводилось с мая 2020 по сентябрь 2022 года в Медицинской школе Миннесотского университета. Участники:

• Имели метастатические злокачественные опухоли желудочно-кишечного тракта.

• Их заболевание прогрессировало, несмотря как минимум на одну линию стандартного лечения.

• Имели хотя бы один опухолевый очаг, который можно было удалить хирургически для получения TIL.

• Имели другой измеряемый опухолевый очаг для оценки ответа на лечение.

Этапы лечения:

1. TIL-клетки из биопсий опухоли размножали с учётом их ответа на опухолеспецифические неоантигены.

2. С помощью CRISPR-Cas9 в клетках выключали ген CISH — выполняли нокаут CISH.

3. Пациентам вводили эти клетки после лимфодеплетирующей химиотерапии циклофосфамидом и флударабином.

4. Затем назначали высокодозный IL-2 — интерлейкин-2 по 720000 IU/kg на введение каждые 8 часов, максимум 6 доз.

Результаты в цифрах: безопасность и эффективность

• 22 пациента были включены в исследование; у 19 из них (86%) удалось успешно получить TIL-продукт с нокаутом CISH.

• Из этих 19 пациентов 12 (63%) получили однократную инфузию TIL с нокаутом CISH.

• Медиана наблюдения составила 129 дней при межквартильном размахе 15–283 дня.

Данные по безопасности:

• У всех пациентов развились связанные с лечением тяжёлые нежелательные явления в ходе терапии.

• Наиболее частые нежелательные явления степени 3/4:

  • Гематологическая токсичность у 12 пациентов, связанная с лимфодеплетирующим лечением или IL-2;

  • Утомляемость у 4 пациентов (33%);

  • Снижение аппетита у 3 пациентов (25%).

• Синдрома высвобождения цитокинов или нейротоксичности степени ≥ 3 не наблюдалось.

• Связанной с лечением смерти или серьёзных нежелательных явлений не отмечено.

Клинические ответы:

• На 28-й день среди пациентов у 6 (50%), а на 56-й день у 4 (33%) отмечалась стабилизация заболевания.

• Особенно примечательный случай: У пациента с высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-high) при колоректальном раке и резистентностью к терапии anti–PD-1/CTLA-4 после лечения был достигнут полный ответ, сохранявшийся более 21 месяца на момент наблюдения.

Что это означает? Ещё один шаг к иммунотерапии нового поколения

Эти результаты показывают безопасность и потенциальную противоопухолевую активность ингибирования CISH. Такая стратегия открывает новые возможности лечения, особенно для пациентов с метастатическими опухолями, не отвечающими на ингибиторы иммунных контрольных точек.

Это исследование впервые представило клинические доказательства того, что на внутриклеточную иммунную контрольную точку CISH можно воздействовать с помощью генной инженерии и таким образом добиваться терапевтического ответа . Интеграция CRISPR-Cas9 в TIL-терапию позволяет по-новому взглянуть на естественные ограничения иммунной системы.

Заключение: новые горизонты персонализированной иммунной терапии на основе генной инженерии

Это исследование фазы 1 демонстрирует перспективность усиленной генной инженерией клеточной терапии для пациентов, не отвечающих на обычную иммунотерапию. В частности, выключение таких внутренних контрольных точек, как CISH, может помогать иммунной системе эффективнее распознавать и уничтожать рак.

В будущем персонализированная иммунотерапия с молекулярными модификациями, такими как нокаут CISH, может стать одной из основных стратегий лечения рака.