العلاج المناعي في سرطان المعدة والمريء – الوضع الحالي ونظرة إلى المستقبل 2019

يُشخّص سنويًا في العالم 1.6 مليون سرطان جديد في المريء والمعدة، ويفقد 1.25 مليون شخص حياتهم سنويًا بسبب هذه السرطانات. سرطانا المعدة والمريء هما ثاني أكثر أسباب الوفاة بالسرطان شيوعًاعالميًا. وفي سرطان المعدة والمريء المتقدم ناحيًا لكن القابل للجراحة، يبلغ البقاء المتوقع لمدة 5 سنوات نحو %30. وفي المرحلة 4 تظل توقعات البقاء سيئة رغم العلاجات الجهازية، ونادرًا ما تتجاوز 1 سنة. وبسبب هذا المسار السيئ للمرض، توجد حاجة عاجلة لخيارات علاجية جديدة للسرطانات النقيلية في المعدة والمريء.

يمكن تطوير علاجات أفضل بفهم الخصائص الوراثية للسرطان، والبيئة الدقيقة, ومسارات إشارات النمو وغيرها من خصائصه الحيوية الجينية

رأينا أفضل الأمثلة على ذلك في سرطانات الميلانوما والكلى والرئة والثدي. لكن لم يُقطع بعد شوط كبير في هذا المجال بسرطانات الجهاز الهضمي العلوي (الكبد والقنوات الصفراوية والبنكرياس والمعدة والمريء). وتتسم سرطانات المعدة والمريء بتغاير وراثي شديد (تعقيد) مقارنة بسرطانات أخرى عديدة، مما يحد من العلاج الفردي. وتقسيم سرطان المعدة التقليدي (السرطان الغدي) وراثيًا إلى 4 أنماط مختلفة، هي عدم الاستقرار الكروموسومي، وعدم استقرار السواتل الدقيقة المرتفع، والإيجابي لـ EBV، والمستقر جينوميًا، يبين مدى تعقيد بيولوجيتها.

ظلت الخيارات العلاجية لسرطانات المعدة والمريء محدودة حتى آخر 10 سنوات. الفلوروبيريميدين و البلاتين شكّلا في العلاجات الكيميائية القائمة عليهما العمود الفقري للعلاج الجهازي طويلًا. ومع تراستوزوماب المعتمد في عام 2010، تحسنت بصورة مهمة نتائج مرضى سرطان المعدة ذوي HER2 الإيجابي.

وخلال السنوات القليلة الأخيرة أيضًا، ظهرت في سرطانَي المعدة والمريء نتائج واعدة تتعلق بـ العلاج المناعي في هذا المجال. فمثلًا، MSI-H وسرطانات المعدة ضمن المجموعة الإيجابية لـ EBV اتضح أنها مولّدة للمناعة، وثبتت استفادتها الواضحة من العلاج المناعي. ويعني MSI-H وجود خلل في DNA وآليات إصلاحه، ولأن هذه المجموعة مولّدة للمناعة فقد بلغ معدل الاستجابة باستخدام بيمبروليزوماب (Keytruda) وحده %53. وعندما تترافق إيجابية EBV مع MSI-H ترتفع الاستجابة إلى نحو %70. وبالفعل حصل بيمبروليزوماب عام 2017 على الموافقة في سرطانات المعدة والمريء ذات MSI-H أو PD-L1 الإيجابي. أما نيفولوماب (Opdivo) فحصل في اليابان عام 2017 على الموافقة لسرطان المعدة بغض النظر عن PD-L1. أما بقية العلاجات المناعية المنظمة لنقاط التفتيش المناعية مثل أفيلوماب وإيبيليموماب وتريميليموماب، فكانت فعاليتها ضئيلة في سرطانات هذه المنطقة.

هل يمكن التنبؤ بفائدة العلاج المناعي لسرطان المعدة بواسطة مستوى PD-L1؟

للأسف، كما في السرطانات الصلبة الأخرى، لم يوجد في سرطان المعدة تناسب بين تعبير الورم عن PD-L1 وفائدته من العلاج المناعي. لكن في دراسات بيمبروليزوماب المضاد لـ PD-1، ولا سيما عند إعطائه لسرطان المعدة الإيجابي لـ PD-L1 في الخط 3، بلغ معدل الاستجابة %22.7. لكن لم تُظهر هذه الفائدة في السرطان ذي الإيجابية المرتفعة لـ PD-L1. وعلى عكس بيمبروليزوماب، كانت فعالية نيفولوماب مستقلة عن إيجابية PD-L1 وأقل (معدل الاستجابة %11). وتبحث دراسات المرحلة III الجارية Keynote 62 و CheckMate 649 فعالية العلاجات المركبة في الخط الأول لدى مرضى PD-L1 الإيجابي.

العلاجات المركبة القائمة على مضاد PD-1 لسرطانَي المعدة والمريء

نظرًا إلى أن جزءًا قليلًا جدًا من المرضى يستجيب للعلاجات المناعية المضادة لـ PD-1 منفردة، أي بيمبروليزوماب ونيفولوماب، جُرّبت العلاجات المركبة. وفي دراسات الجمع بين نيفولوماب وإيبيليموماب (Yervoy) (CM 032، CM649)، بلغ معدل الاستجابة العام لجميع المرضى %24، بينما بلغ في مجموعة PD-L1 الإيجابي %44. ومع الارتفاع الواضح في الاستجابة، ظهرت من الدرجة 3-4 (الخطيرة) آثار جانبية للعلاج المناعي بنسبة %47. لذلك لا يبدو أن توليفة إيبيليموماب + نيفولوماب قابلة للاستخدام في الممارسة السريرية.

عند إعطاء توليفة علاجات anti-PD-1 مع العلاج المضاد لـ Her2 لمرضى سرطان المعدة والمريء النقيلي الإيجابي لـ HER2 في الخط 1، بلغ معدل الاستجابة % 87، ومعدل السيطرة على المرض %100، ووسيط البقاء دون تقدم 11.4 شهرًا، ولم يُبلغ البقاء الكلي بعد. وقد تعطي تجربة Keynote 811 السريرية الجارية في هذه المجموعة نتائج تغير الممارسة السريرية.

في المحصلة، لا توجد حاليًا تطورات كثيرة تغيّر الممارسة السريرية في سرطانَي المعدة والمريء، عدا العلاجات الكيميائية التقليدية وعلاج Anti-Her2 اللذين يعززان خياراتنا. لكن يمكن فحص ما إذا كان الورم MSI-H وما إذا كان يعبّر عن PD-L1؛ وإذا كان كلاهما إيجابيًا يمكن استخدام العلاج المناعي لأن فائدته ستكون أكثر من العلاج الكيميائي وآثاره الجانبية أقل. وسننتظر مستقبلًا ما إذا كانت نتائج دراسات العلاج المناعي المركب الجارية ستقدم نتيجة تغير الممارسة السريرية.

• التاريخ المدهش لسرطان المعدة وأسبابه وأهميته
• مستجدات علاج سرطان الثدي – 2017 و2018