Imunoterapia în cancerul gastric și esofagian – Situația actuală și perspective pentru viitor 2019

În lume se diagnostichează anual 1.6 milioane de cazuri noi de cancer esofagogastric (esofag-stomac), iar 1.25 milioane de persoane își pierd viața anual din cauza acestor cancere. Cancerele gastrice și esofagiene reprezintă, la nivel mondial, a doua cea mai frecventă cauzăa deceselor asociate cancerului. În cancerul gastric-esofagian local avansat, dar operabil, supraviețuirea estimată la 5 ani este de aproximativ %30. În cancerele gastrice-esofagiene în stadiul 4, supraviețuirea estimată rămâne redusă în ciuda tratamentelor sistemice și depășește rareori 1 an. Din cauza acestei evoluții nefavorabile, metastatice sunt cancerele gastrice-esofagiene pentru care există o nevoie urgentă de noi opțiuni de tratament.

Pentru a dezvolta tratamente mai bune, genetica specifică a cancerului, micromediul, căile de semnalizare a creșterii și alte asemenea caracteristici biogenetice trebuie înțelese, făcând astfel posibil acest lucru

Cele mai bune exemple le-am văzut în melanom și în cancerele renale, pulmonare și mamare. Totuși, în cancerele tractului gastrointestinal superior (ficat, căi biliare, pancreas, stomac, esofag), nu s-au făcut încă progrese mari în acest sens. Față de multe alte cancere, cancerele gastrice-esofagiene sunt foarte eterogene genetic (complexe, complicate), ceea ce limitează tratamentul individualizat. De altfel, împărțirea genetică a cancerului gastric clasic (adenocarcinom gastric) în 4 subtipuri diferite – instabilitate cromozomială, instabilitate microsatelitară înaltă, EBV pozitiv, stabil genomic – arată complexitatea biologiei acestor cancere.

Până în ultimii 10 ani, opțiunile terapeutice în cancerele gastrice-esofagiene au rămas limitate. Fluoropirimidină și platină au stat la baza chimioterapiilor care au constituit mult timp coloana vertebrală a tratamentului sistemic. Odată cu trastuzumab, aprobat în 2010, HER2 pozitiv a fost cancerul gastric în care s-au obținut îmbunătățiri semnificative ale rezultatelor pacienților.

Tot în ultimii câțiva ani, în cancerele gastrice și esofagiene, imunoterapia a oferit rezultate promițătoare. De exemplu, MSI-H și EBV pozitiv sunt subgrupurile de cancer gastric care s-au dovedit imunogene și s-a constatat că acest grup beneficiază semnificativ de imunoterapie. MSI-H înseamnă că ADN are defecte în mecanismele de reparare și, deoarece acest grup este imunogen, numai cu pembrolizumab (Keytruda) s-a observat o rată de răspuns de %53. Când pozitivitatea EBV însoțește grupul MSI-H, aceste rate de răspuns ajung la aproximativ %70. De altfel, pembrolizumab a fost aprobat în 2017 în cancerele gastrice-esofagiene MSI-H sau PD-L1 pozitive. Nivolumab (Opdivo) a fost aprobat în Japonia în 2017 pentru cancerele gastrice, independent de PD-L1. Alte imunoterapii care reglează punctele de control imun , avelumab, ipilimumab și tremelimumab, au avut o eficacitate minimă în cancerele din această regiune.

Putem anticipa beneficiul imunoterapiei în cancerul gastric pe baza nivelului PD-L1?

Din păcate, la fel ca în alte cancere solide (de organ), nici în cancerele gastrice exprimarea PD-L1 de către tumoră nu s-a dovedit proporțională cu beneficiul imunoterapiei. Totuși, în studiile cu pembrolizumab, un agent anti-PD-1, în special în cancerul gastric PD-L1 pozitiv, când a fost administrat ca tratament de linia a 3-a, rata de răspuns a fost de %22.7. Acest beneficiu nu a putut fi însă demonstrat în cancerul cu pozitivitate PD-L1 înaltă. În schimb, nivolumab, spre deosebire de pembrolizumab, a avut o eficacitate independentă de pozitivitatea PD-L1 și mai mică (rata de răspuns %11). Studiile în desfășurare de fază III Keynote 62 și CheckMate 649 cercetează eficacitatea tratamentelor combinate în prima linie la pacienții PD-L1 pozitivi.

Tratamente COMBINATE bazate pe anti-PD-1 pentru cancerele gastrice-esofagiene

Deoarece numai o proporție foarte mică dintre pacienți răspunde la imunoterapiile anti-PD-1 singure, adică pembrolizumab și nivolumab, au fost încercate tratamente combinate. În studiile care au combinat nivolumab cu ipilimumab (Yervoy) (CM 032, CM649), rata generală de răspuns a tuturor pacienților a fost de %24, iar în grupul PD-L1 pozitiv de %44. Odată cu creșterea semnificativă a ratei de răspuns, de gradele 3-4 (grave), efectele secundare ale imunoterapiei au fost observate în proporție de %47. Din acest motiv, tratamentul combinat ipilimumab + nivolumab nu pare utilizabil în practica clinică.

Combinația tratamentelor anti-PD-1 cu tratamentul anti-Her2, la pacienții cu cancer gastric-esofagian metastatic HER2 pozitiv, administrată în linia 1, a oferit o rată de răspuns de % 87, o rată de control al bolii de %100 și o supraviețuire mediană fără progresie de 11.4 luni; supraviețuirea generală nu a fost încă atinsă. Rezultatul studiului clinic Keynote 811, aflat în desfășurare la acest grup de pacienți, poate oferi date care să schimbe practica clinică.

În concluzie, în cancerele gastrice-esofagiene nu există în prezent foarte multe evoluții care să schimbe practica clinică, în afara chimioterapiilor clasice și a tratamentului anti-Her2, care ne întăresc posibilitățile. Totuși, se poate verifica dacă tumora este MSI-H și dacă exprimă PD-L1; dacă ambele sunt pozitive, imunoterapia poate fi utilizată, deoarece beneficiul ei va fi mai mare, iar efectele secundare mai mici decât ale chimioterapiei. Vom aștepta să vedem dacă rezultatele studiilor în desfășurare privind imunoterapia combinată vor aduce în viitor o schimbare în practica clinică.

• Istoria surprinzătoare, cauzele și importanța cancerului gastric
• Noutăți în tratamentul cancerului mamar - 2017 și 2018