Immuntherapie bei Magen- und Ösophaguskarzinomen (Speiseröhrenkrebs) – Aktueller Stand und Zukunftsausblick 2019

Weltweit werden jedes Jahr 1.6 Millionen neue ösophagogastrische Krebserkrankungen (Speiseröhren-Magen-Krebs) diagnostiziert, und jährlich sterben 1.25 Millionen Menschen an diesen Krebserkrankungen. Magen- und Ösophaguskarzinome sind weltweit bei krebsbedingten Todesfällen die zweithäufigste Ursache. Bei lokal fortgeschrittenem, aber operablem Magen-Ösophagus-Krebs liegt die erwartete 5-Jahres-Überlebensrate bei etwa %30. Bei Magen-Ösophagus-Krebs im 4. Stadium bleibt die Überlebenserwartung trotz systemischer Therapien schlecht und überschreitet selten 1 Jahr. Aufgrund dieses ungünstigen Krankheitsverlaufs werden für metastatische Magen-Ösophagus-Krebserkrankungen dringend neue Behandlungsmöglichkeiten benötigt.

Die Entwicklung besserer Therapien wird durch das Verständnis der genetischen Eigenschaften des Krebses, seiner Mikroumgebung, Wachstumssignalwege und vergleichbarer biogenetischer Eigenschaften ermöglicht

Die besten Beispiele dafür haben wir beim Melanom sowie bei Nieren-, Lungen- und Brustkrebs gesehen. Bei Krebserkrankungen des oberen Gastrointestinaltrakts (Leber, Gallenwege, Bauchspeicheldrüse, Magen, Ösophagus) wurden auf diesem Gebiet jedoch bisher keine großen Fortschritte erzielt. Im Vergleich zu vielen anderen Krebsarten sind Magen-Ösophagus-Karzinome genetisch sehr heterogen (komplex, vielschichtig), was eine individualisierte Behandlung einschränkt. Tatsächlich zeigt die genetische Unterteilung des klassischen Magenkrebses (Magenadenokarzinom) in 4 unterschiedliche Subtypen – chromosomale Instabilität, hohe Mikrosatelliteninstabilität, EBV-positiv, genomisch stabil –, wie komplex die Biologie dieser Krebserkrankungen ist.

Bis zu den letzten 10 Jahren blieben die Behandlungsmöglichkeiten bei Magen-Ösophagus-Krebs begrenzt. Fluoropyrimidin und Platin bildeten als Grundlage entsprechender Chemotherapien lange das Rückgrat der systemischen Behandlung. Mit Trastuzumab, das 2010 zugelassen wurde, ließen sich bei HER2 -positiven Magenkrebspatienten die Behandlungsergebnisse deutlich verbessern.

Auch in den letzten Jahren wurden bei Magen- und Ösophaguskarzinomen zur Immuntherapie vielversprechende Ergebnisse erzielt. Beispielsweise wurde erkannt, dass Magenkarzinome der MSI-H - und EBV-positiven Untergruppen immunogen sind und diese Gruppe deutlich von einer Immuntherapie profitiert. MSI-H bedeutet, dass in den DNA -Reparaturmechanismen ein Defekt vorliegt. Da diese Gruppe immunogen ist, wurde mit alleiniger Behandlung durch Pembrolizumab (Keytruda) eine Ansprechrate von %53 beobachtet. Wenn zur MSI-H-Gruppe eine EBV-Positivität hinzukommt, steigen diese Ansprechraten auf etwa %70. Tatsächlich wurde Pembrolizumab 2017 bei MSI-H- oder PD-L1-positivem Magen-Ösophagus-Krebs zugelassen. Nivolumab (Opdivo) wurde dagegen in Japan 2017 bei Magenkrebs unabhängig von PD-L1 zugelassen. Die anderen Immuntherapien zur Regulierung von Immun-Checkpoints Avelumab, Ipilimumab und Tremelimumab zeigten bei Krebserkrankungen dieser Region eine minimale Wirksamkeit.

Können wir den Nutzen einer Immuntherapie bei Magenkrebs anhand des PD-L1-Niveaus vorhersagen?

Leider erwies sich bei Magenkrebs ebenso wie bei anderen soliden (Organ-)Krebserkrankungen die PD-L1-Expression des Tumors nicht als proportional zum Nutzen der Immuntherapie. In Studien mit dem Anti-PD-1-Wirkstoff Pembrolizumab wurde jedoch insbesondere bei PD-L1-positivem Magenkrebs bei Anwendung in der 3. Therapielinie eine Ansprechrate von %22.7 festgestellt. Dieser Nutzen konnte bei stark PD-L1-positivem Krebs allerdings nicht gezeigt werden. Im Gegensatz zu Pembrolizumab erwies sich die Wirksamkeit von Nivolumab als unabhängig von der PD-L1-Positivität und geringer (Ansprechrate %11). Die laufenden Phase-III-Studien Keynote 62 und CheckMate 649 untersuchen die Wirksamkeit von Kombinationstherapien bei PD-L1-positiven Patienten in der Erstlinie.

Anti-PD-1-basierte KOMBINATIONSTHERAPIEN zur Behandlung von Magen-Ösophagus-Krebs

Da nur ein sehr kleiner Teil der Patienten auf alleinige Anti-PD-1-Immuntherapien – also Pembrolizumab und Nivolumab – anspricht, wurden Kombinationstherapien erprobt. In Studien, in denen Nivolimuab mit Ipilumumab (Yervoy) kombiniert wurde (CM 032, CM649), betrug die Gesamtansprechrate aller Patienten %24, in der PD-L1-positiven Gruppe dagegen %44. Neben der deutlichen Zunahme der Ansprechrate wurden schwere, dem Grad 3-4 entsprechende Nebenwirkungen der Immuntherapie mit einer Häufigkeit von %47 beobachtet. Deshalb erscheint die Kombinationstherapie mit Ipilimumab + Nivolumumab in der klinischen Praxis nicht einsetzbar.

Wenn Anti-PD-1-Therapien in Kombination mit einer Anti-Her2-Behandlung bei Patienten mit HER2-positivem metastatischem Magen-Ösophagus-Krebs in der 1. Linie eingesetzt wurden, betrug die Ansprechrate % 87, die Krankheitskontrollrate %100 und das mediane progressionsfreie Überleben (ohne Fortschreiten) 11.4 Monate; das Gesamtüberleben wurde noch nicht erreicht. Die Ergebnisse der laufenden klinischen Studie Keynote 811 in dieser Patientengruppe könnten die klinische Praxis verändern.

Zusammenfassend gibt es bei Magen-Ösophagus-Krebs neben klassischen Chemotherapien und der Anti-Her2-Behandlung, die unsere Möglichkeiten heute stärken, nur wenige Entwicklungen, die die klinische Praxis verändern würden. Es kann jedoch untersucht werden, ob der Tumor MSI-H aufweist und PD-L1 exprimiert. Wenn beides positiv ist, kann eine Immuntherapie eingesetzt werden, da ihr Nutzen größer und ihre Nebenwirkungen geringer als die einer Chemotherapie wären. Wir werden abwarten, ob die Ergebnisse der laufenden Studien zu kombinierten Immuntherapien künftig zu einer Veränderung der klinischen Praxis führen.

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