იმუნოთერაპია კუჭისა და საყლაპავის კიბოში — მიმდინარე მდგომარეობა და მომავლის ხედვა 2019

მსოფლიოში ყოველწლიურად ეზოფაგოგასტრალური (საყლაპავი მილისა და კუჭის) კიბოს 1.6 მილიონი ახალი დიაგნოზი ისმება და წელიწადში 1.25 მილიონი ადამიანი ამ კიბოების გამო სიცოცხლეს კარგავს. კუჭისა და საყლაპავის კიბო მსოფლიოში კიბოსთან დაკავშირებული სიკვდილის მეორე ყველაზე ხშირი მიზეზია. რეგიონულად გავრცელებულ, მაგრამ ოპერაბელურ კუჭ-საყლაპავის კიბოში 5-წლიანი გადარჩენის მოლოდინი დაახლოებით %30-ია. 4-ე სტადიის კუჭ-საყლაპავის კიბოში გადარჩენის მოლოდინი სისტემური მკურნალობების მიუხედავად კვლავ ცუდია და იშვიათად აღემატება 1 წელს. დაავადების ამ ცუდი მიმდინარეობის გამო მეტასტაზური კუჭ-საყლაპავის კიბოს მკურნალობისთვის ახალი სამკურნალო არჩევანების გადაუდებელი საჭიროებაა.

უკეთესი მკურნალობის განვითარება კიბოს გენეტიკის, მიკროგარემოს, ზრდის სასიგნალო გზების მსგავსი ბიოგენეტიკური თვისებების გაგებით ხდება შესაძლებელი

ამის საუკეთესო მაგალითები მელანომის, თირკმლის, ფილტვისა და ძუძუს კიბოებში ვნახეთ. თუმცა ზედა კუჭ-ნაწლავის სისტემის კიბოებში (ღვიძლი, სანაღვლე გზები, პანკრეასი, კუჭი, საყლაპავი) ამ საკითხში ჯერ დიდი გზა არ გავლილა. მრავალ სხვა კიბოსთან შედარებით კუჭ-საყლაპავის კიბოები გენეტიკურად ძალიან ჰეტეროგენულია (კომპლექსური, რთული), რაც ინდივიდუალიზებულ მკურნალობას ზღუდავს. მართლაც, კლასიკური კუჭის კიბოს (კუჭის ადენოკარცინომის) გენეტიკურად 4 განსხვავებულ ქვეტიპად დაყოფა — ქრომოსომული არასტაბილურობა, მაღალი მიკროსატელიტური არასტაბილურობა, EBV დადებითი, გენომურად სტაბილური — ამ კიბოების ბიოლოგიის დიდ სირთულეს აჩვენებს.

გასულ ბოლო 10 წლამდე კუჭ-საყლაპავის კიბოს მკურნალობის არჩევანი შეზღუდული რჩებოდა. ფლუოროპირიმიდინზე და პლატინაზე დაფუძნებული ქიმიოთერაპიები დიდხანს სისტემური მკურნალობის საყრდენს წარმოადგენდა. 2010 წელს დამტკიცებულ ტრასტუზუმაბთან ერთად, HER2 დადებითი კუჭის კიბოს მქონე პაციენტების შედეგები მნიშვნელოვნად გაუმჯობესდა.

ასევე ბოლო რამდენიმე წელია კუჭისა და საყლაპავის კიბოებში იმუნოთერაპიის შესახებ იმედისმომცემი შედეგები მიიღეს. მაგალითად, MSI-H და EBV დადებითი ქვეჯგუფის კუჭის კიბოების იმუნოგენურობა გაირკვა და გამოვლინდა, რომ ეს ჯგუფი იმუნოთერაპიისგან მნიშვნელოვან სარგებელს იღებს. MSI-H ნიშნავს; DNA აღდგენის მექანიზმების დეფექტს და რადგან ეს ჯგუფი იმუნოგენურია, მხოლოდ პემბროლიზუმაბით (Keytruda) პასუხის %53 მაჩვენებელი გამოვლინდა. როდესაც MSI-H ჯგუფს EBV დადებითობაც ერთვის, ეს პასუხები %70-მდე იზრდება. მართლაც, პემბროლიზუმაბი 2017 წელს MSI-H ან PD-L1 დადებით კუჭ-საყლაპავის კიბოებში დამტკიცდა. ნივოლუმაბი (Opdivo) კი იაპონიაში 2017 წელს კუჭის კიბოსთვის PD-L1-ისგან დამოუკიდებლად დამტკიცდა. სხვა იმუნური საკონტროლო წერტილის მარეგულირებელი იმუნოთერაპიების აველუმაბის, იპილიმუმაბისა და ტრემელიმუმაბის ეფექტიანობა ამ მიდამოს კიბოებში მინიმალური აღმოჩნდა.

შეგვიძლია კუჭის კიბოში იმუნოთერაპიის სარგებელი PD-L1-ის დონით ვიწინასწარმეტყველოთ?

სამწუხაროდ, როგორც სხვა სოლიდურ (ორგანოთა) კიბოებში, კუჭის კიბოშიც სიმსივნის მიერ PD-L1-ის ექსპრესია იმუნოთერაპიისგან მიღებული სარგებლის პროპორციული არ აღმოჩნდა. თუმცა anti-PD-1 აგენტის პემბროლიზუმაბის კვლევებში, განსაკუთრებით PD-L1 დადებით კუჭის კიბოში 3-ე ხაზის მკურნალობად მიცემისას პასუხის მაჩვენებელი %22.7 აღმოჩნდა. მაგრამ ეს სარგებელი მაღალი PD-L1 დადებითობის კიბოში ვერ აჩვენეს. ნივოლუმაბის ეფექტიანობა კი პემბროლიზუმაბისგან განსხვავებით PD-L1 დადებითობისგან დამოუკიდებელი და უფრო დაბალი აღმოჩნდა (პასუხის მაჩვენებელი %11). მიმდინარე ფაზა III Keynote 62 და CheckMate 649 კვლევები PD-L1 დადებით პაციენტებში კომბინირებული მკურნალობების ეფექტიანობას პირველ ხაზში იკვლევს.

კუჭ-საყლაპავის კიბოს მკურნალობისთვის Anti-PD-1-ზე დაფუძნებული კომბინირებული მკურნალობები

რადგან მხოლოდ anti-PD-1 იმუნოთერაპიებს — ანუ პემბროლიზუმაბსა და ნივოლუმაბს — პაციენტთა ძალიან მცირე ნაწილი პასუხობს, კომბინირებული მკურნალობები გამოიცადა. ნივოლუმაბისა და იპილიმუმაბის (Yervoy) კომბინაციის კვლევებში (CM 032, CM649) ყველა პაციენტის საერთო პასუხის მაჩვენებელი %24 იყო, PD-L1 დადებით ჯგუფში კი %44 აღმოჩნდა. პასუხის მაჩვენებლის მნიშვნელოვან ზრდასთან ერთად ხარისხი 3-4 (სერიოზული) იმუნოთერაპიის გვერდითი ეფექტები %47 სიხშირით გამოვლინდა. ამიტომ იპილიმუმაბი + ნივოლუმაბის კომბინირებული მკურნალობა კლინიკურ პრაქტიკაში გამოსაყენებლად არ გამოიყურება.

Anti-PD-1 მკურნალობებისა და anti-Her2 მკურნალობის კომბინაციის HER2 დადებითი მეტასტაზური კუჭ-საყლაპავის კიბოს მქონე პაციენტებში 1-ე ხაზში მიცემისას პასუხის მაჩვენებელი % 87, დაავადების კონტროლი %100, პროგრესირების გარეშე გადარჩენის მედიანა 11.4 თვე აღმოჩნდა, საერთო გადარჩენას ჯერ ვერ მიაღწიეს. ამ პაციენტთა ჯგუფში მიმდინარე Keynote 811 კლინიკური კვლევის შედეგმა შეიძლება კლინიკური პრაქტიკის შემცვლელი მონაცემები მოგვცეს.

საბოლოოდ, კუჭ-საყლაპავის კიბოში დღეს ჩვენი შესაძლებლობების გამაძლიერებელი კლასიკური ქიმიოთერაპიისა და Anti-Her2 მკურნალობის გარდა კლინიკური პრაქტიკის შემცვლელი ბევრი განვითარება არ არსებობს. თუმცა შეიძლება შემოწმდეს, არის თუ არა სიმსივნე MSI-H და გამოხატავს თუ არა PD-L1-ს; თუ ორივე დადებითია, იმუნოთერაპია შეიძლება გამოიყენონ, რადგან მისგან მიღებული სარგებელი ქიმიოთერაპიაზე მეტი, გვერდითი ეფექტი კი ნაკლები იქნება. მომავალში მიმდინარე კომბინირებული იმუნოთერაპიის კვლევების შედეგებიდან კლინიკური პრაქტიკის შემცვლელი შედეგის გამოსვლას დაველოდებით.

• კუჭის კიბოს გასაოცარი ისტორია, მიზეზები და მნიშვნელობა
• სიახლეები ძუძუს კიბოს მკურნალობაში - 2017 და 2018