ایمنی‌درمانی در سرطان معده و مری – وضعیت کنونی و نگاهی به آینده در 2019
در این مقاله
در جهان هر سال 1.6 میلیون مورد تازه سرطان مری‌ـ‌معده تشخیص داده می‌شود و سالانه 1.25 میلیون نفر بر اثر این سرطان‌ها جان می‌بازند. سرطان‌های معده و مری در جهان، در مرگ‌های مرتبط با سرطان، دومین علت شایعهستند. در سرطان معده‌ـ‌مری پیشرفته ناحیه‌ای اما قابل جراحی، انتظار بقای 5 ساله حدود %30 است. در سرطان‌های معده‌ـ‌مری مرحله 4، انتظار بقا با وجود درمان‌های سیستمیک همچنان نامطلوب است و به‌ندرت از 1 سال بیشتر می‌شود. به دلیل این سیر نامطلوب بیماری، متاستاتیک، برای درمان سرطان‌های معده‌ـ‌مری، نیاز فوری به گزینه‌های درمانی تازه وجود دارد.
توسعه درمان‌های بهتر با درک ویژگی‌های بیوژنتیکی سرطان مانند ژنتیک، ریزمحیط, مسیرهای پیام‌رسانی رشد، امکان‌پذیر می‌شود
بهترین نمونه‌های آن را در سرطان‌های ملانوم، کلیه، ریه و پستان دیدیم. اما هنوز در سرطان‌های دستگاه گوارش فوقانی (کبد، مجاری صفراوی، پانکراس، معده و مری) در این زمینه پیشرفت زیادی نشده است. سرطان‌های معده‌ـ‌مری در مقایسه با بسیاری سرطان‌های دیگر از نظر ژنتیکی بسیار ناهمگون (پیچیده و درهم) هستند و این امر درمان فردی‌شده را محدود می‌کند. در واقع تقسیم سرطان کلاسیک معده (آدنوکارسینوم معده) از نظر ژنتیکی به 4 زیرنوع متفاوت ـ ناپایداری کروموزومی، ناپایداری بالای ریزماهواره‌ای، EBV مثبت و پایداری ژنومی ـ نشان می‌دهد زیست‌شناسی این سرطان‌ها بسیار پیچیده است.
تا 10 سال اخیر، گزینه‌های درمان سرطان‌های معده‌ـ‌مری محدود مانده بود. فلوئوروپیریمیدین و پلاتین، مبنای شیمی‌درمانی‌هایی بودند که مدت‌ها ستون اصلی درمان سیستمیک محسوب می‌شدند. با تراستوزوماب تأییدشده در 2010، HER2 در بیماران سرطان معده مثبت برای آن، بهبود معناداری در نتایج به دست آمد.
همچنین در چند سال اخیر در سرطان‌های معده و مری، ایمنی‌درمانی، نتایج امیدبخشی ارائه کرده است. برای مثال، MSI-H و زیرگروه EBV مثبت سرطان معده ایمنی‌زا شناخته شده‌اند و مشخص شده این گروه از ایمنی‌درمانی سود آشکاری می‌برد. MSI-H به این معناست که در DNA، سازوکارهای ترمیم نقص وجود دارد و چون این گروه ایمنی‌زاست، به‌تنهایی با پمبرولیزوماب (Keytruda) میزان پاسخ %53 دیده شده است. هنگامی که مثبت بودن EBV نیز همراه گروه MSI-H باشد، این میزان‌های پاسخ به حدود %70 می‌رسند. در واقع، پمبرولیزوماب در 2017 برای سرطان‌های معده‌ـ‌مری MSI-H یا PD-L1 مثبت تأیید شد. نیوولوماب (Opdivo) نیز در ژاپن در 2017، مستقل از PD-L1، برای سرطان معده تأیید شد. سایر ایمنی‌درمانی‌های تنظیم‌کننده نقاط وارسی ایمنی، یعنی آولوماب، ایپیلیموماب و ترملیموماب، در سرطان‌های این ناحیه اثربخشی حداقلی داشتند.
آیا می‌توان سود سرطان معده از ایمنی‌درمانی را با سطح PD-L1 پیش‌بینی کرد؟
متأسفانه در سرطان معده نیز مانند سایر سرطان‌های توپر (اندامی)، بیان PD-L1 توسط تومور، با سود آن از ایمنی‌درمانی متناسب یافت نشده است. با این حال، در پژوهش‌های پمبرولیزوماب که داروی anti-PD-1 است، به‌ویژه در سرطان معده PD-L1 مثبت وقتی در خط 3 درمان داده شد، میزان پاسخ %22.7 بود. اما این فایده در سرطان با مثبت بودن بالای PD-L1 نشان داده نشد. اثربخشی نیوولوماب برخلاف پمبرولیزوماب، مستقل از مثبت بودن PD-L1 و کمتر یافت شد (میزان پاسخ %11). پژوهش‌های در حال انجام، فاز III، یعنی Keynote 62 و CheckMate 649، اثربخشی درمان‌های ترکیبی را در خط اول در بیماران PD-L1 مثبت بررسی می‌کنند.
درمان‌های ترکیبی مبتنی بر Anti-PD-1 برای درمان سرطان‌های معده‌ـ‌مری
از آنجا که بخش بسیار اندکی از بیماران به ایمنی‌درمانی‌های anti-PD-1 به‌تنهایی، یعنی پمبرولیزوماب و نیوولوماب، پاسخ می‌دهند، درمان‌های ترکیبی آزمایش شده‌اند. در مطالعات ترکیب نیوولوماب و ایپیلیموماب (Yervoy)، یعنی (CM 032, CM649)، میزان پاسخ کلی همه بیماران %24 و در گروه PD-L1 مثبت %44 بود. همراه با افزایش آشکار میزان پاسخ، درجه 3-4 (جدی)، عوارض جانبی ایمنی‌درمانی، با میزان %47 مشاهده شد. بنابراین درمان ترکیبی ایپیلیموماب + نیوولوماب قابل استفاده در عملکرد بالینی به نظر نمی‌رسد.
ترکیب درمان‌های Anti-PD-1 با درمان anti-Her2 در بیماران سرطان معده‌ـ‌مری متاستاتیک HER2 مثبت، وقتی در خط 1 داده شد، میزان پاسخ % 87، میزان کنترل بیماری %100 و میانه بقای بدون پیشرفت 11.4 ماه داشت و هنوز به بقای کلی نرسیده بودند. نتیجه پژوهش بالینی Keynote 811 که در این گروه بیمار ادامه دارد، ممکن است نتایجی تغییردهنده عملکرد بالینی ارائه کند.
در نتیجه، در سرطان‌های معده‌ـ‌مری به‌جز شیمی‌درمانی‌های کلاسیک و درمان Anti-Her2 که امروزه دست ما را قوی‌تر کرده‌اند، پیشرفت زیادی که عملکرد بالینی را تغییر دهد وجود ندارد. اما می‌توان بررسی کرد آیا تومور MSI-H است و آیا PD-L1 بیان می‌کند؛ اگر هر دو مثبت باشند، چون سود ایمنی‌درمانی بیشتر از شیمی‌درمانی و عوارضش کمتر از شیمی‌درمانی خواهد بود، می‌توان از آن استفاده کرد. در آینده منتظر خواهیم ماند تا ببینیم آیا نتایج پژوهش‌های ایمنی‌درمانی ترکیبی در حال انجام، نتیجه‌ای تغییردهنده عملکرد بالینی خواهند داد یا نه.
منابع
Current and Future Aspects of Immunotherapy for Esophageal and Gastric Malignancies.
American Society of Clinical Oncology Educational Book 39 (May 17, 2019).
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
نظرهای خوانندگان
نظر خود را بنویسید
نام و دیدگاه شما فقط پس از تأیید مدیر منتشر می‌شود. نشانی ایمیل شما هرگز به بازدیدکنندگان نمایش داده نمی‌شود.
اولین نظر را شما بنویسید.