Иммунотерапия рака желудка и пищевода: текущее положение и взгляд в будущее, 2019

Ежегодно в мире диагностируют 1.6 миллиона новых случаев эзофагогастрального рака (пищевода и желудка), а 1.25 миллиона человек умирают от этих опухолей. Рак желудка и пищевода является второй по частоте причинойсмертей от рака в мире. При регионарно распространённом, но операбельном раке желудка и пищевода ожидаемая 5-летняя выживаемость около %30. При 4-й стадии прогноз, несмотря на системное лечение, всё ещё плох и редко превышает 1 год. Из-за этого неблагоприятного течения при метастатическом раке желудка и пищевода срочно необходимы новые варианты лечения.

Разработка лучшего лечения возможна благодаря пониманию генетических, микроокружения, сигнальных путей роста и других биогенетических особенностей рака.

Лучшие примеры мы видели при меланоме, раке почки, лёгкого и молочной железы. Но при опухолях верхних отделов пищеварительной системы — печени, желчных путей, поджелудочной железы, желудка и пищевода — пока продвинулись недостаточно. По сравнению со многими другими видами, рак желудка и пищевода генетически очень неоднороден и сложен, ограничивая индивидуализацию лечения. Разделение классического рака желудка (аденокарциномы) на 4 генетических подтипа — хромосомная нестабильность, высокая микросателлитная нестабильность, EBV-положительный и геномно стабильный — показывает сложность биологии.

До последних 10 лет возможности лечения рака желудка и пищевода оставались ограниченными. Фторпиримидин и платина содержащая химиотерапия долго составляла основу системного лечения. С одобрением трастузумаба в 2010 году при HER2 положительном раке желудка достигнуто значимое улучшение исходов.

Также за последние несколько лет при раке желудка и пищевода иммунотерапия дала многообещающие результаты. Например, MSI-H и EBV-положительные подгруппы рака желудка оказались иммуногенными и заметно выигрывающими от иммунотерапии. MSI-H означает дефект механизмов репарации ДНК . Поскольку эта группа иммуногенна, при одном препарате пембролизумаб (Keytruda) частота ответа %53. При сочетании MSI-H с положительностью EBV ответы повышаются до %70. Действительно, пембролизумаб в 2017 году одобрен при MSI-H или PD-L1-положительном раке желудка и пищевода. Ниволумаб (Opdivo) в Японии в 2017 году одобрен при раке желудка независимо от PD-L1. Другие иммунотерапевтические регуляторы иммунных контрольных точек — авелумаб, ипилимумаб и тремелимумаб — при этих опухолях показали минимальную эффективность.

Можно ли предсказать пользу иммунотерапии при раке желудка по уровню PD-L1?

К сожалению, как и при других солидных опухолях, при раке желудка экспрессия опухолью PD-L1 не была пропорциональна пользе иммунотерапии. Однако в исследованиях анти-PD-1 пембролизумаба, особенно при PD-L1-положительном раке желудка в 3-й линии, частота ответа %22.7. Но при высокой положительности PD-L1 эта польза не показана. Для ниволумаба, напротив, эффективность не зависела от PD-L1 и была ниже (ответ %11). Продолжающиеся фазы III исследования Keynote 62 и CheckMate 649 изучают эффективность комбинаций в первой линии у PD-L1-положительных пациентов.

КОМБИНИРОВАННОЕ лечение на основе анти-PD-1 при раке желудка и пищевода

Поскольку на монотерапию анти-PD-1, то есть пембролизумаб и ниволумаб, отвечает лишь малая часть пациентов, испытывались комбинации. В исследованиях сочетания ниволумаба с ипилимумабом (Yervoy) (CM 032, CM649) общая частота ответа среди всех была %24, а в PD-L1-положительной группе — %44. Наряду с выраженным увеличением ответа серьёзные степени 3-4 побочные эффекты иммунотерапии наблюдались с частотой %47. Поэтому комбинация ипилимумаба + ниволумаба, по-видимому, непригодна для клинической практики.

Сочетание анти-PD-1 с анти-Her2 при HER2-положительном метастатическом раке желудка и пищевода в 1-й линии дало ответ % 87, контроль болезни %100 и медианную выживаемость без прогрессирования 11.4 месяца; общая выживаемость ещё не достигнута. Продолжающееся исследование Keynote 811 в этой группе может дать результаты, меняющие практику.

Таким образом, помимо классической химиотерапии и анти-Her2, укрепляющих наши возможности при раке желудка и пищевода, сегодня мало достижений, меняющих клиническую практику. Но можно оценивать MSI-H и экспрессию PD-L1 опухолью; если оба положительны, иммунотерапия может применяться, поскольку польза выше, а побочных эффектов меньше, чем при химиотерапии. В будущем мы будем ждать, дадут ли продолжающиеся исследования комбинированной иммунотерапии меняющие практику результаты.

• Удивительная история, причины и значение рака желудка
• Новшества лечения рака молочной железы — 2017 и 2018