Mədə və qida borusu xərçəngində immunoterapiya – mövcud vəziyyət və gələcəyə baxış 2019

Dünyada ildə 1.6 milyon yeni ezofaqoqastrik (qida borusu-mədə) xərçəng diaqnozu qoyulur, ildə 1.25 milyon insan bunlardan həyatını itirir. Mədə və qida borusu xərçəngləri dünyada xərçəngə bağlı ölümün ikinci ən çox səbəbidir. Regional irəliləmiş, amma əməliyyat edilə bilən xəstəlikdə 5 illik sağqalım təxminən %30-dur. 4-cü mərhələdə sistemli müalicələrə baxmayaraq gözlənti pisdir, nadirən 1 ili keçir. Bu pis gediş səbəbindən metastatik mədə-qida borusu xərçəngində təcili yeni müalicələr lazımdır.

Daha yaxşı müalicələr xərçəngin genetika, mikromühit, böyümə siqnal yolları kimi biogenetik xüsusiyyətlərinin anlaşılması ilə mümkündür

Ən yaxşı nümunələri melanoma, böyrək, ağciyər və döş xərçəngində gördük. Lakin yuxarı həzm sistemi xərçənglərində (qaraciyər, öd yolları, mədəaltı vəzi, mədə, qida borusu) çox irəliləyiş yoxdur. Mədə-qida borusu xərçəngləri başqalarına görə çox genetik heterogendir (mürəkkəb), bu da fərdiləşdirməni məhdudlaşdırır. Mədə adenokarsinomasının 4 genetik alt tipə – xromosomal qeyri-sabitlik, yüksək mikrosatellit qeyri-sabitliyi, EBV müsbət, genomik sabit – ayrılması biologiyanın mürəkkəbliyini göstərir.

Son 10 ilə qədər müalicə seçimləri məhdud idi. Flüoropirimidin və platin əsaslı kimyaterapiyalar uzun müddət sistemli müalicənin əsası olmuşdur. 2010-da təsdiqlənən trastuzumabla, HER2 müsbət mədə xərçəngində nəticələr əhəmiyyətli yaxşılaşdı.

Son bir neçə ildə bu xərçənglərdə immunoterapiya ilə də ümidverən nəticələr alındı. Məsələn, MSI-H və EBV müsbət mədə alt qruplarının immunogen olduğu və immunoterapiyadan aydın faydalandığı görüldü. MSI-H, DNA təmir mexanizmlərində qüsur deməkdir. Bu qrup immunogen olduğundan tək pembrolizumab (Keytruda) ilə %53 cavab alındı. MSI-H ilə EBV müsbətliyi birlikdə olduqda %70-ə yüksəlir. Beləliklə, pembrolizumab 2017-də MSI-H və ya PD-L1 müsbət mədə-qida borusu xərçəngində təsdiqləndi. Nivolumab (Opdivo) Yaponiyada 2017-də mədə xərçəngində PD-L1-dən asılı olmadan təsdiqləndi. Digər immun nəzarət nöqtəsini tənzimləyən immunoterapiyaların – avelumab, ipilimumab və tremelimumabın – bu nahiyə xərçənglərində təsiri minimal idi.

Mədə xərçənginin immunoterapiya faydasını PD-L1 ilə proqnozlaşdırmaq olarmı?

Təəssüf ki, digər solid (orqan) xərçənglər kimi mədə xərçəngində də şişin PD-L1 ifadə etməsi fayda ilə mütənasib deyildi. Lakin anti-PD-1 pembrolizumab tədqiqatlarında xüsusilə PD-L1 müsbət mədə xərçəngində 3-cü xəttdə cavab %22.7 idi. Fayda yüksək PD-L1 müsbətlikdə göstərilmədi. Nivolumabın təsiri pembrolizumabdan fərqli olaraq PD-L1-dən asılı deyildi və daha aşağı idi (cavab %11). Davam edən faza III Keynote 62 və CheckMate 649 PD-L1 müsbətlərdə birinci xətt kombinasiyalarını araşdırır.

Mədə-qida borusu xərçəngində anti-PD-1 əsaslı kombinə müalicələr

Tək anti-PD-1 immunoterapiyalara – pembrolizumab və nivolumab – az xəstə cavab verdiyi üçün kombinasiyalar sınaqdan keçirildi. Nivolimuab və ipilumumab (Yervoy) birləşdirilən tədqiqatlarda (CM 032, CM649) ümumi cavab %24, PD-L1 müsbətlərdə %44 idi. Artımla yanaşı 3-4-cü dərəcə ağır immunoterapiya yan təsirləri %47 nisbətində görüldü. Buna görə ipilimumab + nivolumumab klinik praktikada istifadə edilə bilən görünmür.

Anti-PD-1 və anti-Her2 kombinasiyası HER2 müsbət metastatik mədə-qida borusu xərçəngində 1-ci xəttdə cavab % 87, nəzarət %100, median proqressiyasız sağqalım 11.4 ay verdi; ümumi sağqalım medianına çatılmadı. Davam edən Keynote 811 tədqiqatı klinik praktikanı dəyişə bilər.

Nəticədə klassik kimyaterapiya və Anti-Her2-dən başqa praktikada böyük dəyişiklik yaradan çox inkişaf yoxdur. Lakin MSI-H və PD-L1 ifadəsi yoxlanıla bilər. Hər ikisi müsbətdirsə, immunoterapiyanın faydası kimyaterapiyadan çox, yan təsiri az olduğundan istifadə edilə bilər. Davam edən kombinə immunoterapiya tədqiqatlarının praktikanı dəyişən nəticə verib-verməyəcəyini gözləyəcəyik.

• Mədə xərçənginin təəccüblü tarixi, səbəbləri və əhəmiyyəti
• Döş xərçəngi müalicəsində yeniliklər – 2017 və 2018