Mide ve Özofagus (Yemek Borusu) Kanserinde İmmünoterapi – Güncel Durum ve Geleceğe Bakış 2019
Dünyada her yıl 1.6 milyon yeni özofagogastrik (yemek borusu-mide) kanser tanısı konmakta ve yıllık 1.25 milyon kişi bu kanserlere bağlı yaşamını kaybetmektedir. Mide ve özofagus kanserleri, dünyada kanser ilişkili ölümlerin ikinci en sık sebebidir. Bölgesel olarak ilerlemiş, fakat ameliyat edilebilir mide-özofagus kanserinde 5 yıllık sağkalım beklentisi yaklaşık %30’dur. 4. evre mide-özofagus kanserlerinde sağkalım beklentisi sistemik tedavilere rağmen hala kötüdür ve nadiren 1 yılı aşmaktadır. Bu kötü hastaık gidişatı nedeniyle metastatik mide-özofagus kanserlerinin tedavisi için acil yeni tedavi seçeneklerine ihtiyaç duyulmaktadır.
Daha İyi Bir Tedaviler Geliştirebilmek Kansere Ait Genetik, Mikroçevre, Bbüyüme Sinyali Yolakları Gibi Biyogenetik Özelliklerinin Anlaşılması İle Mümkün Olmaktadır
Bunun en güzel örneklerini melanom, böbrek, akciğer, meme kanserlerinde gördük. Ancak henüz üst gastrointestinal sistemin kanserlerinde (karaciğer, safra yolları, pankreas, mide özofagus) bu konuda çok yol alınamadı. Diğer birçok kansere göre mide-özofagus kanserleri genetik olarak çok fazla heterojendir (kompleks, karmaşık), bu da bireyselleştirilmiş tedaviyi kısıtlamaktadır. Nitekim klasik mide kanserinin (mide adenokarsinomu) genetik olarak 4 farklı alt tipe ayrılması – kromozomal instabilite, mikrosatellit istabilitesi yüksek, EBV pozitif, genomik stabil – bu kanserlerin biyolojisinin çok karmaşık olduğunu göstermektedir.
Geçen son 10 yıla kadar mide-özofagus kanserlerinde tedavi seçenekleri sınırlı kalmıştır. Fluoroprimidin ve platin bazlı kemoterapiler uzun süre sistemik tedavinin belkemiğini oluşturmuştur. 2010’da onaylanan trastuzumab ile birlikte, HER2 pozitif mide kanserli hastaların sonuçlarında anlamlı iyileşme sağlandı.
Yine son birkaç yıldır mide ve özofagus kanserlerinde immonoterapi ile ilgili umut vadeden sonuçlar alınmıştır. Örneğin MSI-H ve EBV pozitif alt gruptaki mide kanserlerinin immünojenik oldukları anlaşılmıştır ve bu gurubun immünoterapiden belirgin fayda gördüğü tespit edilmiştir. MSI-H demek; DNA tamir mekanizmalarında defekt olması anlamına gelmektedir ve bu grup immonojenik olduğu için tek başında pembrolizumab (Keytruda) ile %53 yanıt oranı görülmüştür. MSI-H grubuna EBV pozitifliği de eşlik ettiğinde bu yanıt oranları %70’lere çıkmaktadır. Nitekim pembrolizumab 2017’de MSI-H veya PD-L1 pozitif mide-özofagus kanserlerinde onay aldı. Nivolumab (Opdivo) ise Japonya'da 2017’de mide kanserlerinde PD-L1’den bağımsız olarak onay aldı. Diğer immun kontrol noktası düzenleyici immünoterapiler olan avelumab, ipilimumab ve tremelimumab etkinlikleri bu bölge kanserlerinde minimal bulundu.
Mide Kanserinin İmmünoterapiden Göreceği Faydayı PD-L1 Düzeyi ile Öngörebilir Miyiz?
Maalesef diğer solid (organ) kanselerde olduğu gibi mide kanserlerinde de tümörün PD-L1 eksprese etmesi immonoterapiden göreceği fayda ile orantılı bulunmamıştır. Ancak anti-PD-1 ajanı olan pembrolizumabın çalışmalarında özellikle PD-L1 pozitif mide kanserinde 3. basamak tedavide verildiğinde yanıt oranı %22.7 bulunmuştur. Ancak bu fayda PD-L1 yüksek pozitif kanserde gösterilememiştir. Nivolumab ise pembrolizumabın tersine etkinliği PD-L1 pozitifliğinden bağımsız ve daha düşük etkinlikte bulunmuştur (yanıt oranı %11). Devam eden faz III Keynote 62 ve CheckMate 649 çalışmaları PD-L1 pozitif hastalarda kombinasyon tedavilerinin etkinliğini birinci basamakta araştırmaktadır.
Mide-Özofagus Kanserlerinin Tedavisi İçin Anti-PD-1 Bazlı KOMBİNE Tedaviler
Tek başına anti-PD-1 immünoterapilere – yani pembrolizumab ve nivolumab – hastaların çok az bir kısmının yanıt vermesi nedeniyle kombinasyon tedavileri denenmiştir. Nivolimuab ile ipilumumabın (Yervoy) kombine edildiği çalışmalarda (CM 032, CM649) tüm hastaların genel yanıt oranı %24 iken, PD-L1 pozitif grupta %44 bulunmuştur. Yanıt oranındaki belirgin artışla birlikte grade 3-4 (ciddi) immünoterapi yan etkileri %47 oranında gözlenmiştir. Bu nedenle ipilimumab + nivolumumab kombine tedavisi klinik pratikte kullanılabilir gibi durmamaktadır.
Anti-PD-1 tedaviler ile anti-Her2 tedavi kombinasyonu HER2 pozitif metastatik mide-özofagus kanserli hastalarda 1. basamakta verildiğinde yanıt oranı % 87, hastalık kontrol oranı %100, ortanca progresyonsuz (ilerlemesiz) sağkalım 11.4 ay bulunmuş, genel sağkalıma henüz ulaşılamamıştır. Bu hasta grubunda devam eden Keynote 811 klinik çalışmasının neticesi klinik pratiği değiştirecek sonuçlar verebilir.
Sonuç olarak mide-özofagus kanserlerinde günümüzde elimizi kuvvetlendiren klasik kemoterapiler ve Anti-Her2 tedavi dışında klinik pratiği değiştirecek çok fazla bir gelişme yoktur. Ancak tümörün MSI-H olup olmadığına ve PD-L1 eksprese edip etmediğine bakılabilir, şayet bu ikisi pozitif ise immünoterapiden göreceği fayda kemoterapiden fazla, yan etkisi de kemoterapiden az olacağı için kullanılabilir. Gelecekte devam eden kombine immunoterapi çalışmalarının sonuçlarından klinik pratiği değiştirecek bir sonuç çıkıp çıkmayacağını bekliyor olacağız.
Ramon Andrade De Mello, Florian Lordick, Kei Muro and Yelena Y. Janjigian.
Current and Future Aspects of Immunotherapy for Esophageal and Gastric Malignancies.
American Society of Clinical Oncology Educational Book 39 (May 17, 2019).
