Mide veya Mide-Yemek Borusu Bileşke Adenokarsinomunda DKN-01 ve Tislelizumab

Mide ve mide-yemek borusu bileşke adenokarsinomu, genellikle ileri evreye ulaştığında tedavi edilmesi zor ve hastaların yaşam süresini ciddi şekilde kısaltan bir hastalık olarak bilinir. Bu nedenle, yeni tedavi kombinasyonları üzerinde yapılan çalışmalar büyük önem taşımaktadır.

Üç Farklı Etkili Tedavi Yaklaşımı

21 Ekim 2024'te Journal of Clinical Oncology’de yayınlanan Faz IIa DisTinGuish çalışması, bu alanda umut vadeden bir yaklaşımı ele alıyor: DKK1 (Dickkopf-1) nötralize edici antikor olan DKN-01’in, anti-PD-1 inhibitörü sınıfından bir immünoterapi olan tislelizumab ve kemoterapiyle birlikte kullanımı. Çalışmanın sonuçları, bu kombinasyonun ileri evre gastrik veya gastroözofageal bileşke adenokarsinomu tedavisinde etkili bir seçenek olabileceğini gösteriyor.

DKK1 (Dickkopf-1), hücre sinyalleşme yolaklarında önemli bir rol oynayan ve özellikle Wnt sinyal yolunu baskılayarak hücre büyümesini ve farklılaşmasını etkileyen bir proteindir. Kanser dahil olmak üzere bazı hastalıklarda DKK1'in yüksek seviyelerde olması, tümör gelişimi ve metastazla ilişkilendirilmiştir. DKN-01, DKK1 proteinini hedefleyen ve onun etkisini nötralize eden bir monoklonal antikordur.

Anti-PD-1 inhibitörleri, bağışıklık hücrelerinin tümör hücrelerini tanımasını ve yok etmesini engelleyen PD-1 (Programlanmış Hücre Ölümü Protein 1) reseptörünü bloke ederek, bağışıklık sisteminin kanser hücrelerine karşı daha etkili çalışmasını sağlar. Tislelizumab, BeiGene Ltd. tarafından geliştirilen bir anti-PD-1 monoklonal antikorudur ve 14 Mart 2024'te ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından, daha önce immünoterapi almamış ancak kemoterapi görmüş, ameliyatla çıkarılamayan veya metastatik özofagus yassı hücreli karsinomu için monoterapi olarak Tevimbra kutu adı ile onaylanmıştır.

DisTinGuish Çalışması

ABD merkezli çok merkezli, tek kollu Faz IIa bir klinik araştırma olarak DisTinGuish, Eylül 2020 ile Nisan 2021 arasında 25 hastanın katılımıyla gerçekleştirildi. Çalışma kapsamında katılımcılara aşağıdaki tedavi rejimi uygulandı:

• DKN-01: 300 mg dozunda, her 2 haftada bir intravenöz olarak uygulandı.
• Tislelizumab: 200 mg dozunda, her 3 haftada bir verildi.
• Oksaliplatin: 130 mg/m² dozunda, her 3 haftada bir uygulandı.
• Kapesitabin: 1.000 mg/m² dozunda, 21 günlük döngülerin her birinde 1. günden 15. güne kadar günde iki kez verildi.

Bu tedavi kombinasyonu, özellikle PD-L1 durumu ve tümör DKK1 ekspresyonuna göre yanıt oranlarını gözlemlemek amacıyla yapılandırılmıştır.

Temel Bulgular:

1. Yanıt Oranları ve Hastalık Kontrolü:
   Değerlendirilebilir 22 hasta arasında, objektif yanıt oranı %73 olarak belirlenmiştir (güven aralığı [CI] %95 = %49,8–%89,3). Ayrıca hastalık kontrol oranı %95 gibi yüksek bir oranda gözlemlenmiştir. Bu sonuçlar, özellikle PD-L1 ve DKK1 ekspresyonu yüksek olan hastalarda tedavinin etkinliğine işaret etmektedir.

   • DKK1 Ekspresyonu ile İlişki:
     21 hastada tümörün DKK1 durumuna göre yapılan analizde, DKK1 yüksek olan 12 hastada objektif yanıt oranı %90 (CI %95 = %55,5–%99,7) iken, DKK1 düşük olan 9 hastada %67 (CI %95 = %29,9–%92,5) olarak kaydedilmiştir. Bu sonuçlar, DKN-01’in DKK1 düzeyine göre yanıt oranında değişiklik gösterebileceğini düşündürmektedir.

   • PD-L1 Ekspresyonu ile İlişki:
     PD-L1 kombine pozitif skoru <5 olan 16 hastada objektif yanıt oranı %86 (CI %95 = %57,2–%98,2) iken, bu skor ≥5 olan 6 hastada %67 (CI %95 = %22,3–%95,7) olarak kaydedilmiştir. Bu bulgu, tedavi kombinasyonunun PD-L1 ekspresyonundan bağımsız olarak etkili olabileceğini gösteriyor.

2. Hayatta Kalma Verileri:
   Çalışma kapsamında tüm hastalar arasında ortanca progresyonsuz sağkalım süresi 11,3 ay (CI %95 = 5,8–12,0 ay) olarak bulunmuştur. 12 aylık progresyonsuz sağkalım oranı ise %33 olarak belirlenmiştir. Toplam sağkalım açısından bakıldığında, ortanca genel sağkalım süresi 19,5 ay (CI %95 = 15,2–24,4 ay) olarak bildirilmiş olup, 12 ve 18 aylık sağkalım oranları sırasıyla %76 ve %55 olarak kaydedilmiştir. Bu veriler, DKN-01 kombinasyonunun ileri evre gastrik ve gastroözofageal bileşke adenokarsinomunda uzun süreli sağkalım avantajı sağlayabileceğini düşündürmektedir.

Güvenlik Profili ve Yan Etkiler

Tedavi sırasında en sık karşılaşılan yan etkiler arasında, %60 oranında görülen Grade ≥3 (ciddi) advers olaylar yer almaktadır. Bunlar arasında en yaygın olarak görülenler:

• Diyare: Hastaların %20’sinde görülmüştür.

• Potasyum Seviyesinde Azalma: %16 oranında bildirilmiştir.

• Hemoglobin Seviyesinde Azalma: Hastaların %12’sinde kaydedilmiştir.

  Tedaviye bağlı bir yaşam kaybı vakası (pulmoner emboli nedeniyle) rapor edilmiştir. Ayrıca DKN-01 ile ilişkili en sık görülen tüm derecelerdeki yan etkiler arasında, %28 oranında yorgunluk, %28 oranında diyare, %28 oranında nötrofil seviyesinde azalma ve %24 oranında bulantı bulunmaktadır. Yan etkilerin yönetilebilir olması, DKN-01 ve diğer ajanların kombine kullanımının güvenlik açısından kabul edilebilir olduğunu göstermektedir.

Gelecekte Bizi Ne Bekliyor?

Bu faz IIa çalışmanın sonuçlarına göre, DKN-01’in, oksaliplatin ve fluoropirimidin bazlı kemoterapi ile birlikte tislelizumab ile kombine edilmesi güvenli ve etkili bir tedavi stratejisi sunmaktadır. Bu tedavi kombinasyonunun, özellikle PD-L1 ekspresyon seviyesinden bağımsız olarak güçlü bir etkinlik göstermesi, bu tedavinin geniş bir hasta grubuna hitap edebileceğini göstermektedir. Araştırmacılar, tedavi kombinasyonunun klinik etkilerini daha net anlamak için şu anda devam eden randomize faz II çalışmanın sonuçlarının bu bulguları doğrulayıp doğrulamayacağını sabırsızlıkla beklemektedir (ClinicalTrials.gov çalışma kodu NCT04363801).

Son Söz

DisTinGuish çalışması, ileri evre mide ve mide-yemek borusu bileşke adenokarsinomu tedavisinde yeni bir tedavi kombinasyonunun güvenli ve umut verici bir seçenek olabileceğini göstermektedir. Mevcut tedavi seçeneklerinin yetersiz olduğu bu hasta grubunda, DKN-01, tislelizumab ve kemoterapi kombinasyonu, sağkalımı uzatma ve hastalık kontrolü sağlamada önemli bir adım olarak karşımıza çıkmaktadır. Devam eden çalışmalar bu etkinliğin doğrulanmasına yönelik daha fazla veri sunabilir ve bu tedavi kombinasyonu gelecekteki tedavi protokollerinde yer alabilir.