الموضع الخامس لليوراسيل: هايدلبرغر والبيريميدينات المفلورة و5-فلوروراسيل (1954-1962)
في هذا المقال
الموضع الخامس لليوراسيل: هايدلبرغر والبيريميدينات المفلورة و5-فلوروراسيل (1954-1962)
روينا أمس البرنامج الذي اختُبرت فيه بمال عام آلاف المواد على أورام الفئران (اليوم 130)، وختمنا بسؤال: هل كان هناك من لا يبحث عن الدواء مصادفةً، بل ينظر إلى ما يحتاجه الورم ويبني المادة على أساسه؟ هذه المقالة عن إحدى أشهر الإجابات عن هذا السؤال، وهي 5-فلوروراسيل. رأينا في اليوم 127 دواءً يحاكي لبنة بناء في الخلية (إيليون وهيتشينغز)؛ والجزيء المحاكى هنا هو اليوراسيل. أقول من البداية إن المصادر تختلف في موضعين: لمن تعود الملاحظة ولمن يعود التخليق.
كبد جرذ وفرضية
أولاً تمييز. البيريميدينات (اليوراسيل والثايمين والسيتوزين) والبيورينات (الأدينين والغوانين) هي قواعد الأحماض النووية؛ وفي اليوم 129 رأينا اقتران الأدينين بالثايمين والغوانين بالسيتوزين. الثايمين في الـDNA واليوراسيل في الـRNA، والفرق بينهما هو هذا تحديداً: للثايمين في الموضع 5 مجموعة ميثيل وليس لليوراسيل (بما يتفق مع عرض كون). هذا هو «الموضع الخامس» في عنوان المقالة. وكانت فكرة هايدلبرغر أن يضع ذرة فلور في الموضع 5 من اليوراسيل.
في مطلع الخمسينيات كان المعروف في الكتب الدراسية أن أنسجة الثدييات، على خلاف البيورينات الجاهزة، لا تستخدم البيريميدينات الجاهزة (ملخص مراجعة من عام 1961؛ ثانوي). وأظهرت دراسة نُشرت عام 1954 أن هذا غير صحيح، على الأقل في أورام كبد الجرذان: كانت الأورام تمتص اليوراسيل الموسوم إشعاعياً أسهل من الكبد الطبيعي. وتفترق المصادر حول المؤلفين. يذكر عرض ثانوي أبراهام كانتارو وكارل باشكيس؛ وفي قائمة مراجع مراجعة أخرى ورد «Rutman وCantarow وPaschkis (1954)» ولا توضح الصفحة ما تصفه هذه الدراسة. لم أقرأ الورقة الأصلية.
كان تشارلز هايدلبرغر (1920-1983) في هذه الفترة أستاذاً للأورام في جامعة ويسكونسن (منذ 1948؛ مصدر ثانوي) ويعمل في مختبر ماكاردل في ماديسون (كون). وكانت جاذبية الملاحظة كالآتي (استنتاجي): إذا كانت الخلية الورمية تحتاج إلى يوراسيل أكثر من المعتاد، فقد يدخل الورمَ بأكثر من المعتاد جزيءٌ يشبه اليوراسيل لكنه يفسد عمله. وكان تعليل هايدلبرغر نفسه، بحسب كون، كيميائياً: للثايمين في الموضع 5 مجموعة ميثيل؛ فإذا وُضع الفلور في الموضع نفسه من اليوراسيل أمكن أن يتدخل الفلور في إنتاج الثايمين أو وظيفته. يكتب كون أن هذا ثبتت صحته، لكن الآلية كانت أعقد من المتوقع. أي أن الفرضية دلّت على اتجاه؛ أما التفاصيل فستوضحها دراسات أخرى على مدى سنوات (قراءتي؛ لا يقول كون هذا بهذه الجملة).
ورقة من تسعة مؤلفين
في المجلد 179 من Nature، الصفحات 663-666، في عدد 30 مارس 1957 نُشرت «Fluorinated pyrimidines, a new class of tumour-inhibitory compounds». والمؤلفون هم هايدلبرغر وتشودهوري ودانبرغ ومورين وغريسباخ ودوشينسكي وشنيتسر وبليفن وشاينر. نص الورقة خلف جدار الدفع؛ لم أقرأه. وبحسب ملخص كون، أظهر المركب أثراً مضاداً للسرطان في الفئران والجرذان. وبحسب عرض ثانوي، اكتشف هايدلبرغر أن مركباً يحمل الفلور (حمض الفلوروأسيتيك) يثبّط إنزيماً حيوياً، وطلب تخليق المادة في Hoffmann-La Roche من روبرت دوشينسكي وروبرت شنيتسر؛ وتتباين المصادر في لمن يُنسب التخليق. ويقول العرض نفسه إن براءة الاختراع أُخذت عام 1956. وفي العنوان لا يرد دواء واحد بل «فئة»: يشير ملخص مراجعة 1961 إلى أنه بعد هذه الملاحظة خُلّقت وقُيّمت مواد كثيرة مضادة للبيريميدين مثل 5-فلوروراسيل و5-فلورودي أوكسي يوريدين و6-أزايوريدين.
جاءت أولى البيانات البشرية بعد عام: أجرى كوريري وزملاؤه (1958) أول دراسة سريرية في ماكاردل؛ وفي ذلك الوقت لم تكن موافقة FDA مطلوبة بعد. تراجعت بعض الأورام، لكن فقط عند جرعات سببت سمّية شديدة (كون). وفي تقييم أنسفيلد وزملائه عام 1962 أُبلغ عن انكماش الورم لدى نحو 21 بالمئة من المرضى، واستمرت الهدأة في المتوسط 9 أشهر (نقل كون؛ لم أقرأ الورقة الأصلية). وبحسب المصادر الثانوية، دخل المركب الاستخدام الطبي عام 1962. هذا التاريخ لا يستند إلى وثيقة موافقة بل إلى عرض مراجعة ثانوية؛ ولم أبحث عملية الموافقة على حدة.
مضاد الاستقلاب: الجزيء المحاكي
مضاد الاستقلاب مادة تشبه لبنة بناء تستخدمها الخلية بما يكفي، لكنها تفسد عملها: فإذا لم تميّز الخلية الجزيء الزائف من الحقيقي، عطّلت عمليتها هي في محاولة استخدامه (معرفة عامة؛ عرض مبسّط). 5-فلوروراسيل من هذه الفئة، وكذلك الأمينوبترين (اليوم 122) و6-ميركابتوبورين (اليوم 127). والمميز في هذه القصة أن نقطة الانطلاق كانت ملاحظة (الورم يمتص يوراسيل أكثر) واستدلالاً كيميائياً (ميثيل في الثايمين، فلور في اليوراسيل) معاً. وفي 2014 تتناول مراجعة في Nature Reviews Clinical Oncology (Wilson وآخرون) البيريميدينات المفلورة بوصفها فئة «صمدت أمام اختبار الزمن» تستهدف التخليق الحيوي للثايميديلات؛ وقد قرأت فقط ملخص المراجعة وقائمة مراجعها. وتقول الصفحة نفسها إن البيريميدينات المفلورة (5-FU والكابيسيتابين وS-1) ما زالت أساساً لكثير من الأنظمة المركبة. وتظهر في قائمة المراجع أيضاً دراسة تحليلية تلوية من 1992 حول استخدام الدواء مع اللوكوفورين (Advanced Colorectal Cancer Meta-Analysis Project)؛ لم أقرأ مضمونها.
الفرق بين برنامج الغربلة في اليوم 130 وهذه القصة دقيق. ففي برنامج الغربلة تُوجد المادة أولاً ثم يُسأل عن الآلية لاحقاً؛ وهنا انعكس الترتيب: أولاً اختلاف في الخلية، ثم جزيء يناسب ذلك الاختلاف. والحد ليس قاطعاً، لأن 5-FU دُعم في النهاية أيضاً باختباره على أورام الفئران والجرذان؛ فقد اختُبرت فرضية التصميم بتجربة حيوانية، ولم تأتِ البيانات البشرية إلا بعد ذلك.
الثمن والحد: الأثر والسمّية
الثمن الأول هو الجرعة. في الدراسة السريرية الأولى شوهد تراجع الأورام عند جرعات تعطي سمّية شديدة. لنقرأ الأثر النسبي والمطلق معاً: الانكماش بنحو 21 بالمئة في تقييم 1962 يعني أن نحو 79 بالمئة من المرضى لم يُبلَّغ لديهم عن انكماش الورم (استنتاج بسيط)، وأن الهدأة لدى من انكمش ورمهم استمرت في المتوسط 9 أشهر. وهذا يستدعي الانتباه إلى أي رقم نقول به إن الدواء «يعمل». في العلاج الكيميائي تحدد الجرعة الفائدة والضرر معاً؛ وحين تقترب الجرعة النافعة من الجرعة ذات الأثر الجانبي الشديد يسمّى ذلك مدى علاجياً ضيقاً، وهذا أحد أسباب بقاء هذه الأدوية تُجرَّع بحذر حتى اليوم (معرفة عامة، لا من المصدر).
الحد الثاني هو رواية «التصميم الذكي». كانت ملاحظة 1954 تخص أورام كبد الجرذان؛ والأثر الأول في ورقة 1957 أُظهر في الفئران والجرذان ولا يُعمَّم على الإنسان. يقول كون إن الآلية جاءت أعقد من المتوقع: دلّت الفرضية على الاتجاه الصحيح ولم تدلّ على التفاصيل. وعنوان مقالة لهايدلبرغر عام 1981 («حول التطوير العقلاني لدواء جديد: مثال البيريميدينات المفلورة») يبيّن كيف كان هو نفسه يؤطّر هذه القصة؛ ولم أقرأ المقالة نفسها.
تُسمّى هذه القصة أحياناً «أول دواء مضاد للسرطان صُمّم تصميماً عقلانياً». المصادر التي بين يدي لا تدّعي هذا «الأول»: كون يقول «اكتشاف»، وعنوان مقالة هايدلبرغر 1981 يقول «تطوير عقلاني». وأنا لا أقول «أول»؛ فقد تطور 6-ميركابتوبورين لدى إيليون وهيتشينغز (اليوم 127) قبل ذلك بسنوات بمنطق محاكاة مشابه، وما يُعدّ «أول» يتوقف على ما نفهمه من التصميم.
الثالث: لم أقم صلة بين برنامج الغربلة في اليوم 130 وهذا العمل: لم أقرأ شيئاً عن الجهة التي موّلت عمل هايدلبرغر.
ما يبقى
- فكرة دواء يبني جزيئاً محاكياً قائماً على البنية انطلاقاً من فرق استقلابي
- بقاء البيريميدينات المفلورة أساساً لكثير من الأنظمة المركبة حتى اليوم
- الطريق ذو الدرجات الثلاث: من الملاحظة إلى الفرضية ومن الفرضية إلى العيادة
ما يسقط أو يُقيَّد
- رواية «ملاحظة واحدة، دواء ذكي»؛ فقد كانت الآلية أعقد من المتوقع
- توقع أثر واسع وآمن عند الجرعات الأولى
- افتراض أن نتيجة الفئران والجرذان تنتقل مباشرة إلى الإنسان
مسار 5-فلوروراسيل، 1954-1962. يمتد المحور من 1953 إلى 1963. يستند تاريخ 30 مارس 1957 إلى بيانات Nature؛ وتستند ملاحظة 1954 وأول دراسة سريرية في 1958 وتقييم 1962 إلى مصادر ثانوية؛ والمصدر الوحيد لبراءة 1956 عرض ثانوي، ولذلك رُسمت بالبرتقالي. ولا يُعرف للأحداث، عدا 30 مارس 1957، إلا العام، ولذلك رُسمت في منتصف السنة.
لم أبحث في هذه المقالة عن صلة محلية
لم أجد في هذه القصة مصدراً مؤكداً عن اسم تركي أو عن أول استخدام في تركيا، ولم أختلق صلة. وفي المواضع التي بحثت فيها (مصادر تاريخ الأدوية وبيانات ورقة Nature) لم يرد اسم تركي. استنتاج عام (لا من مصدر): بما أن البيريميدينات المفلورة تدخل اليوم في بروتوكولات علاج كثير من السرطانات، كسرطان القولون والمستقيم والمعدة، فإن لورقة 1957 المروية هنا صدى بعد أجيال في علاج المرضى في تركيا أيضاً.
من 1948 إلى اليوم
ما تأكد وما يتعارض
- بيانات Nature: Nature 179:663-666، 30 مارس 1957؛ تسعة مؤلفين (من صفحة الورقة؛ لم يُقرأ النص).
- ملاحظة 1954، المؤلفون: يذكر عرض ثانوي كانتارو وباشكيس، وتذكر قائمة مراجع مراجعة «Rutman وCantarow وPaschkis (1954)»؛ ويقول ملخص مراجعة 1961 فقط «دراسات 1954 و1957». لم أتحقق من الورقة الأصلية ولا من مجلتها ولا من مجلدها.
- نسبة التخليق: يكتب مصدر ثانوي أن التخليق طُلب من دوشينسكي وشنيتسر؛ وينسب مصدر آخر إلى هايدلبرغر ودوشينسكي إظهار تثبيط الورم؛ ويذكر كون دوشينسكي فقط مؤلفاً لورقة 1957. أخذت صلة Roche من المصدر الثانوي لا من صفحة الورقة.
- براءة 1956 و«الاستخدام الطبي في 1962»: من مصدر ثانوي (نقل عبر كتاب مراجعة). لم أجد تاريخ موافقة من FDA ولم أكتب «موافقة FDA».
- أول دراسة سريرية: كوريري وآخرون (1958)، ماكاردل؛ وعبارتا «لم تكن موافقة FDA مطلوبة آنذاك» و«التراجع عند جرعات السمّية الشديدة» من كون. لم أتحقق من مجلة الورقة الأصلية.
- 21 بالمئة و9 أشهر: نقل كون عن أنسفيلد وآخرين (1962)؛ لم أقرأ الورقة الأصلية. «لدى 79 بالمئة لم يُبلَّغ عن انكماش» استنتاج حسابي مني ولا يشمل فروق القياس المحتملة.
- حياة هايدلبرغر: وُلد عام 1920، أستاذ أورام في ويسكونسن منذ 1948؛ من مصدر ثانوي. لم أستخدم تفاصيل نهاية حياته.
- الآلية: يقول كون «أعقد من المتوقع»؛ ومن مراجعة Wilson وآخرين قُرئ الملخص وقائمة المراجع فقط. لم تُعرض في المقالة تفاصيل الآلية الجزيئية.
- عبارة «اختبار الزمن»: تخص عنوان المراجعة؛ وقولها إنها أساس لكثير من التركيبات من الصفحة نفسها.
- كتاب كون: لا تذكر الصفحة سنة النشر؛ ولذلك لم أكتب سنة في المصدر.
- صلة برنامج الغربلة: لم أرَ في المصدر صلة بين برنامج CCNSC في اليوم 130 وهذا العمل؛ ولم أقمها.
- Wikipedia: استُخدمت إشارة ثانوية لبضعة تواريخ ونسب فقط؛ ولم تدخل قائمة المصادر. Jordan (2016) وHeidelberger (1981) على مستوى البيانات الببليوغرافية فقط.
كيف نقيس أن الدواء يعمل
حتى الآن عرفنا أن الدواء يعمل في الغالب من انكماش الورم. فماذا لو وُجد مؤشر يثبت أن الدواء أزال الورم فعلاً؟ مين تشيو لي وسرطان المشيمة (1956): سأرويه بعد التحقق من تاريخ أول ورقة، ومن الدواء الذي عمل به، ومما كان يقيسه.
ملاحظة الكاتب: كان الطريق السهل لهذه المقالة أن نقول «دواء وُلد من ملاحظة ذكية واحدة». تختلف المصادر التي بين يدي في مؤلفي الملاحظة ولمن التخليق وأولى نتائج المرضى؛ وجاءت الآلية أعقد مما ظُن أول الأمر. لم أختزل هذا في قصة نظيفة واحدة. وما لم أستطع قراءته من الأوراق أشرت إليه في صندوق التحقق من الوقائع.
المصادر ومزيد من القراءة
- Heidelberger C, Chaudhuri NK, Danneberg P, Mooren D, Griesbach L, Duschinsky R, Schnitzer RJ, Pleven E, Scheiner J. Fluorinated pyrimidines, a new class of tumour-inhibitory compounds. Nature 1957;179:663-666 (doi:10.1038/179663a0؛ قُرئت البيانات وتاريخ النشر فقط؛ النص خلف جدار الدفع).
- Kohn KW. Drugs Against Cancer: Stories of Discovery and the Quest for a Cure، «The 5-Fluorouracil Story» (الجزء 6) (discover.nci.nih.gov؛ قُرئ؛ ثانوي؛ سنة النشر غير مذكورة في الصفحة).
- Wilson PM, Danenberg PV, Johnston PG وآخرون. Standing the test of time: targeting thymidylate biosynthesis in cancer therapy. Nat Rev Clin Oncol 2014;11:282-298 (قُرئ الملخص والنقاط الرئيسية وقائمة المراجع فقط).
- An Evaluation of 5-Fluorouracil in Malignant Disease. Ann Intern Med 1961;55(5):731-741 (doi:10.7326/0003-4819-55-5-731؛ قُرئت البيانات وبداية الملخص فقط؛ لم تكن قائمة المؤلفين في الصفحة).
- Jordan VC. A retrospective: on clinical studies with 5-fluorouracil. Cancer Res 2016;76(4):767-768 (doi:10.1158/0008-5472.CAN-16-0150؛ قُرئت البيانات فقط؛ لم يُقرأ النص).
- Heidelberger C. On the rational development of a new drug: the example of the fluorinated pyrimidines. Cancer Treat Rep 1981;65(Suppl 3):3-9 (البيانات فقط؛ من قائمة مراجع Wilson وآخرين؛ لم تُقرأ).
- Michael Heidelberger Papers. «Letter from Charles Heidelberger to Michael and Charlotte Rosen Heidelberger»، نحو 1958 (profiles.nlm.nih.gov؛ قُرئ بيان الفهرس فقط؛ لم يُقرأ نص الرسالة).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (لم يُتحقق منه على حدة لهذه المقالة.)
هذه المقالة هي اليوم 131 من سلسلة «365 يوماً من تاريخ السرطان» وتروي تطوير البيريميدينات المفلورة و5-فلوروراسيل في الخمسينيات بوصفه حدثاً تاريخياً. المحتوى تاريخي شعبي؛ وليس توصية تشخيصية أو علاجية. استشر طبيبك في القرارات المتعلقة بصحتك. المصادر موثّقة؛ وما يستند إلى مصدر ثانوي فقط أُشير إليه في ملاحظات التحقق من الوقائع.
هل كان هذا المقال مفيدًا لك؟
تساعدنا ملاحظاتك على تحسين المحتوى.
