موقعیت پنجم اوراسیل: هایدلبرگر، پیریمیدین‌های فلوئوردار و ۵-فلوئورواوراسیل (۱۹۵۴ تا ۱۹۶۲ا ۱۹۶۲
در این مقاله
موقعیت پنجم اوراسیل: هایدلبرگر، پیریمیدین‌های فلوئوردار و ۵-فلوئورواوراسیل (۱۹۵۴ تا ۱۹۶۲)
دیروز برنامه‌ای را شرح دادیم که با پول عمومی هزاران ماده را روی تومورهای موش آزمود (روز ۱۳۰) و با یک پرسش پایان یافت: آیا کسی بود که به‌جای جست‌وجوی تصادفی دارو، ببیند تومور به چه نیاز دارد و ماده‌ای را بر همان پایه بسازد؟ این نوشته دربارهٔ یکی از شناخته‌شده‌ترین پاسخ‌ها به این پرسش است، ۵-فلوئورواوراسیل. داروی تقلیدکنندهٔ یک بلوک سازندهٔ سلول را پیش‌تر در روز ۱۲۷ دیدیم (الیون و هیچینگز)؛ اینجا مولکول تقلیدشده اوراسیل است. از همان آغاز بگویم که منابع در دو جا با هم اختلاف دارند: مشاهده و سنتز از آنِ چه کسی است.
یک کبد موش صحرایی و یک فرضیه
نخست یک تمایز. پیریمیدین‌ها (اوراسیل، تیمین، سیتوزین) و پورین‌ها (آدنین، گوانین) بازهای اسیدهای نوکلئیک‌اند؛ در روز ۱۲۹ جفت‌شدن آدنین با تیمین و گوانین با سیتوزین را دیدیم. تیمین در DNA است و اوراسیل در RNA، و تفاوت این دو دقیقاً این است: تیمین در موقعیت ۵ یک گروه متیل دارد و اوراسیل ندارد (هماهنگ با روایت کوهن). این همان «موقعیت پنجم» عنوان این نوشته است. ایدهٔ هایدلبرگر این بود که در موقعیت ۵ اوراسیل یک اتم فلوئور بگذارد.
در آغاز دههٔ ۱۹۵۰ دانش کتاب درسی این بود: بافت‌های پستانداران، برخلاف پورین‌های آماده، پیریمیدین‌های آماده را به کار نمی‌برند (چکیدهٔ یک مرور سال ۱۹۶۱؛ ثانویه). پژوهشی که در ۱۹۵۴ منتشر شد نشان داد این دست‌کم برای تومورهای کبد موش صحرایی درست نیست: تومورها اوراسیل نشان‌دارشدهٔ پرتوزا را آسان‌تر از کبد طبیعی جذب می‌کردند. دربارهٔ نویسندگان، منابع از هم جدا می‌شوند. یک روایت ثانویه از آبراهام کانتارو و کارل پاشکیس نام می‌برد؛ در فهرست منابع مرور دیگری «Rutman، Cantarow و Paschkis (1954)» آمده و صفحه توضیح نمی‌دهد این پژوهش چه چیزی را شرح می‌داد. مقالهٔ اصلی را نخوانده‌ام.
چارلز هایدلبرگر (۱۹۲۰ تا ۱۹۸۳) در این زمان استاد انکولوژی دانشگاه ویسکانسین بود (از ۱۹۴۸؛ منبع ثانویه) و در آزمایشگاه مک‌آردل در مدیسون کار می‌کرد (کوهن). جذابیت مشاهده این بود (استنتاج من): اگر سلول توموری بیش از حد معمول به اوراسیل نیاز دارد، مولکولی که شبیه اوراسیل است اما کار آن را خراب می‌کند، می‌توانست بیش از حد معمول وارد تومور شود. استدلال خود هایدلبرگر، به گفتهٔ کوهن، شیمیایی بود: تیمین در موقعیت ۵ گروه متیل دارد؛ اگر در همان موقعیت اوراسیل فلوئور گذاشته شود، فلوئور می‌توانست در تولید یا کار تیمین دخالت کند. کوهن می‌نویسد این درست درآمد، اما سازوکار پیچیده‌تر از انتظار بود. یعنی فرضیه جهت را نشان داد؛ جزئیات را پژوهش‌های دیگر در طی سال‌ها روشن می‌کردند (برداشت من؛ کوهن این را با این جمله نمی‌گوید).
مقاله‌ای با نه نویسنده
در جلد ۱۷۹ مجلهٔ Nature، صفحه‌های ۶۶۳ تا ۶۶۶، در شمارهٔ ۳۰ مارس ۱۹۵۷ مقالهٔ «Fluorinated pyrimidines, a new class of tumour-inhibitory compounds» منتشر شد. نویسندگان هایدلبرگر، چودهوری، دانبرگ، مورن، گریسباخ، دوشینسکی، شنیتسر، پلون و شاینر هستند. متن مقاله پشت دیوار پرداخت است؛ نخوانده‌ام. بنا بر چکیدهٔ کوهن، این ترکیب در موش و موش صحرایی اثر ضدسرطانی نشان می‌داد. بنا بر یک روایت ثانویه، هایدلبرگر دریافته بود ترکیبی فلوئوردار (فلوئورواستیک اسید) آنزیمی حیاتی را مهار می‌کند و سنتز ماده را در Hoffmann-La Roche از رابرت دوشینسکی و رابرت شنیتسر خواست؛ این‌که سنتز را به چه کسی نسبت دهند در منابع متفاوت است. همان روایت می‌گوید حق ثبت در ۱۹۵۶ گرفته شد. در عنوان از یک دارو سخن نیست، از یک «رده» سخن است: چکیدهٔ مرور سال ۱۹۶۱ یادآور می‌شود که پس از این مشاهده بسیاری از مواد ضدپیریمیدین مانند ۵-فلوئورواوراسیل، ۵-فلوئورودئوکسی‌اوریدین و ۶-آزااوریدین سنتز و ارزیابی شدند.
نخستین داده‌های انسانی یک سال بعد رسید: کوری‌ری و همکاران (۱۹۵۸) نخستین پژوهش بالینی را در مک‌آردل انجام دادند؛ در آن زمان تأیید FDA هنوز لازم نبود. برخی تومورها کوچک می‌شدند، اما فقط در دوزهایی که سمیت شدید می‌آوردند (کوهن). در ارزیابی آنسفیلد و همکاران در ۱۹۶۲ کوچک‌شدن تومور در حدود ۲۱ درصد بیماران گزارش شده و فروکش‌ها به‌طور میانگین ۹ ماه ادامه داشته است (نقل کوهن؛ مقالهٔ اصلی را نخوانده‌ام). بنا بر منابع ثانویه، این ترکیب در ۱۹۶۲ به کاربرد پزشکی راه یافت. این تاریخ بر سند تأیید تکیه ندارد، بر روایت یک مرور ثانویه تکیه دارد؛ فرایند تأیید را جداگانه بررسی نکرده‌ام.
پادمتابولیت: مولکول تقلیدکننده
پادمتابولیت ماده‌ای است که به یک بلوک سازندهٔ مورد استفادهٔ سلول به‌قدر کافی شبیه است اما کار آن را خراب می‌کند: اگر سلول مولکول جعلی را از اصلی تشخیص ندهد، در تلاش برای استفاده از آن فرایند خودش را مختل می‌کند (دانش عمومی؛ شرح ساده‌شده). ۵-فلوئورواوراسیل عضو این رده است، همچنین آمینوپترین (روز ۱۲۲) و ۶-مرکاپتوپورین (روز ۱۲۷). وجه متمایز این داستان آن است که نقطهٔ آغاز هم یک مشاهده بود (تومور اوراسیل بیشتری جذب می‌کند) هم یک استدلال شیمیایی (در تیمین متیل، در اوراسیل فلوئور). در ۲۰۱۴ مروری در Nature Reviews Clinical Oncology (Wilson و همکاران) پیریمیدین‌های فلوئوردار را ردهٔ «آزموده‌شدهٔ زمان» می‌داند که زیست‌سنتز تیمیدیلات را هدف می‌گیرد؛ فقط چکیده و فهرست منابع این مرور را خوانده‌ام. همان صفحه می‌گوید پیریمیدین‌های فلوئوردار (5-FU، کاپسیتابین، S-1) پایهٔ بسیاری از رژیم‌های ترکیبی باقی مانده‌اند. در فهرست منابع آن، یک فراتحلیل سال ۱۹۹۲ دربارهٔ کاربرد دارو همراه لوکووورین هم دیده می‌شود (Advanced Colorectal Cancer Meta-Analysis Project)؛ محتوای آن را نخوانده‌ام.
تفاوت میان برنامهٔ غربالگری روز ۱۳۰ و این داستان ظریف است. در برنامهٔ غربالگری نخست ماده پیدا می‌شود و سازوکار بعداً پرسیده می‌شود؛ اینجا ترتیب برعکس شد: نخست تفاوتی در سلول، سپس مولکولی که با آن تفاوت جور باشد. مرز تیز نیست، چون ۵-FU هم سرانجام با آزمودن بر تومورهای موش و موش صحرایی پشتیبانی شد؛ فرضیهٔ طراحی با آزمایش حیوانی سنجیده شد و داده‌های انسانی بعداً رسید.
بها و حد: اثر و سمیت
بهای نخست دوز است. در نخستین پژوهش بالینی، پسرفت تومورها در دوزهایی دیده شد که سمیت شدید می‌آوردند. اثر نسبی و مطلق را با هم بخوانیم: کوچک‌شدن حدود ۲۱ درصدی در ارزیابی ۱۹۶۲ یعنی در حدود ۷۹ درصد بیماران کوچک‌شدن تومور گزارش نشده است (استنتاج ساده)، و در آن‌ها که تومور کوچک شد فروکش به‌طور میانگین ۹ ماه ادامه یافت. این ایجاب می‌کند که به عددی که با آن می‌گوییم دارو «کار می‌کند» توجه کنیم. در شیمی‌درمانی دوز هم سود را تعیین می‌کند هم زیان را؛ وقتی دوزِ سودمند و دوزِ دارای عارضهٔ شدید به هم نزدیک باشند، به آن گسترهٔ درمانی باریک می‌گویند و این یکی از دلایل است که چنین داروهایی امروز هم با احتیاط دوزبندی می‌شوند (دانش عمومی، نه از منبع).
حد دوم، روایت «طراحی هوشمند» است. مشاهدهٔ ۱۹۵۴ به تومورهای کبد موش صحرایی مربوط بود؛ نخستین اثر در مقالهٔ ۱۹۵۷ در موش و موش صحرایی نشان داده شد و این به انسان تعمیم‌پذیر نیست. کوهن می‌گوید سازوکار پیچیده‌تر از انتظار درآمد: فرضیه جهت درست را نشان داد، جزئیات را نه. عنوان مقاله‌ای از هایدلبرگر در ۱۹۸۱ («دربارهٔ توسعهٔ عقلانی یک داروی تازه: نمونهٔ پیریمیدین‌های فلوئوردار») نشان می‌دهد خود او این داستان را چگونه قاب می‌کرد؛ خود مقاله را نخوانده‌ام.
گاهی به این داستان «نخستین داروی ضدسرطان با طراحی عقلانی» می‌گویند. منابعی که در دست دارم این ادعای «نخستین» را نمی‌کنند: کوهن می‌گوید «کشف»، عنوان مقالهٔ ۱۹۸۱ هایدلبرگر می‌گوید «توسعهٔ عقلانی». من «نخستین» نمی‌گویم؛ ۶-مرکاپتوپورین الیون و هیچینگز (روز ۱۲۷) چند سال پیش‌تر با منطق تقلید مشابهی پیش آمده بود و این‌که چه چیزی «نخستین» به حساب آید به این بستگی دارد که از طراحی چه بفهمیم.
سوم، میان برنامهٔ غربالگری روز ۱۳۰ و این پژوهش پیوندی برقرار نکردم: دربارهٔ این‌که کار هایدلبرگر با چه منبعی تأمین مالی می‌شد چیزی نخوانده‌ام.
می‌ماند
- ایدهٔ دارویی که از یک تفاوت متابولیک مولکول تقلیدکنندهٔ ساختارمحور می‌سازد
- پایهٔ بسیاری از رژیم‌های ترکیبی بودنِ پیریمیدین‌های فلوئوردار تا امروز
- مسیر سه‌پله‌ای از مشاهده به فرضیه و از فرضیه به بالین
می‌ریزد یا محدود می‌شود
- روایت «یک مشاهده، یک داروی هوشمند»؛ سازوکار پیچیده‌تر از انتظار بود
- انتظار اثر گسترده و بی‌خطر در دوزهای نخست
- فرض این‌که نتیجهٔ موش و موش صحرایی مستقیماً به انسان منتقل می‌شود
مسیر ۵-فلوئورواوراسیل، ۱۹۵۴ تا ۱۹۶۲. محور از ۱۹۵۳ تا ۱۹۶۳ است. تاریخ ۳۰ مارس ۱۹۵۷ به مشخصات Nature تکیه دارد؛ مشاهدهٔ ۱۹۵۴، نخستین پژوهش بالینی ۱۹۵۸ و ارزیابی ۱۹۶۲ به منابع ثانویه تکیه دارند؛ تنها منبع حق ثبت ۱۹۵۶ یک روایت ثانویه است و برای همین نارنجی کشیده شده است. برای رویدادهای دیگر جز ۳۰ مارس ۱۹۵۷ فقط سال معلوم است، پس در میانهٔ سال کشیده شده‌اند.
در این نوشته پیوند محلی نجستم
دربارهٔ نامی از ترکیه یا نخستین کاربرد ویژهٔ ترکیه در این داستان منبع تأییدشده‌ای نیافتم و پیوندی نساختم. در جاهایی که گشتم (منابع تاریخ دارو، مشخصات مقالهٔ Nature) نام ترکیه‌ای نیامد. یک استنتاج کلی (نه از منبع): چون پیریمیدین‌های فلوئوردار امروز در پروتکل‌های درمانی بسیاری از سرطان‌ها، مانند روده و معده، جا دارند، مقالهٔ ۱۹۵۷ که اینجا شرح شد، نسل‌ها بعد در درمان بیماران در ترکیه هم بازتابی دارد.
از ۱۹۴۸ تا امروز
چه تأیید شد، چه ناسازگار است
- مشخصات Nature: Nature 179:663-666، ۳۰ مارس ۱۹۵۷؛ نه نویسنده (از صفحهٔ مقاله؛ متن خوانده نشد).
- مشاهدهٔ ۱۹۵۴، نویسندگان: یک روایت ثانویه کانتارو و پاشکیس را نام می‌برد، فهرست منابع یک مرور «Rutman، Cantarow و Paschkis (1954)» را؛ چکیدهٔ مرور ۱۹۶۱ فقط «پژوهش‌های ۱۹۵۴ و ۱۹۵۷» می‌گوید. مقالهٔ اصلی، مجله و جلد را راستی‌آزمایی نکردم.
- انتساب سنتز: یک منبع ثانویه می‌نویسد سنتز از دوشینسکی و شنیتسر خواسته شد؛ منبعی دیگر نشان‌دادن مهار تومور را به هایدلبرگر و دوشینسکی نسبت می‌دهد؛ کوهن دوشینسکی را فقط نویسندهٔ مقالهٔ ۱۹۵۷ می‌نامد. پیوند با Roche را از صفحهٔ مقاله نگرفتم، از منبع ثانویه گرفتم.
- حق ثبت ۱۹۵۶ و «کاربرد پزشکی در ۱۹۶۲»: از منبع ثانویه است (نقل از طریق یک کتاب مرور). تاریخ تأیید FDA نیافتم و «تأیید FDA» ننوشتم.
- نخستین پژوهش بالینی: کوری‌ری و همکاران (۱۹۵۸)، مک‌آردل؛ عبارت‌های «تأیید FDA آن زمان لازم نبود» و «پسرفت در دوزهای با سمیت شدید» از کوهن است. مجلهٔ مقالهٔ اصلی را راستی‌آزمایی نکردم.
- ۲۱ درصد و ۹ ماه: نقل کوهن از آنسفیلد و همکاران (۱۹۶۲) است؛ مقالهٔ اصلی را نخوانده‌ام. «در ۷۹ درصد کوچک‌شدن گزارش نشد» استنتاج حسابی من است و تفاوت‌های احتمالی اندازه‌گیری را در بر نمی‌گیرد.
- زندگی هایدلبرگر: متولد ۱۹۲۰، از ۱۹۴۸ استاد انکولوژی در ویسکانسین؛ از منبع ثانویه. از جزئیات پایان زندگی او استفاده نکردم.
- سازوکار: کوهن می‌گوید «پیچیده‌تر از انتظار»؛ از مرور Wilson و همکاران فقط چکیده و فهرست منابع خوانده شد. جزئیات مولکولی سازوکار در این نوشته داده نشده است.
- عبارت «آزمون زمان»: به عنوان مرور مربوط است؛ گزارهٔ پایهٔ بسیاری از ترکیب‌ها از همان صفحه است.
- کتاب کوهن: در صفحه سال انتشار ذکر نشده؛ برای همین در منبع سال ننوشتم.
- پیوند با برنامهٔ غربالگری: میان برنامهٔ CCNSC روز ۱۳۰ و این پژوهش در منبع پیوندی ندیدم؛ برقرار نکردم.
- Wikipedia: به‌عنوان سرنخ ثانویه فقط برای چند تاریخ و انتساب به کار رفت؛ به فهرست منابع نیامد. Jordan (2016) و Heidelberger (1981) فقط در سطح مشخصات.
سنجیدن این‌که دارو کار می‌کند
تا اینجا کار کردن دارو را بیشتر از کوچک‌شدن تومور فهمیدیم. اما اگر شاخصی بود که نشان دهد دارو واقعاً تومور را از میان برده است؟ مین چیو لی و کوریوکارسینوما (۱۹۵۶): با راستی‌آزمایی تاریخ نخستین مقاله، این‌که با چه دارویی و با سنجیدن چه چیزی کار می‌کرد، شرح می‌دهم.
یادداشت نویسنده: راه آسان این نوشته گفتن «دارویی بود که از یک مشاهدهٔ هوشمند زاده شد». منابعی که در دست دارم دربارهٔ نویسندگان مشاهده، تعلق سنتز و نخستین نتایج بیماران اختلاف دارند؛ سازوکار هم پیچیده‌تر از آنچه در آغاز می‌اندیشیدند درآمد. این‌ها را به یک داستان تمیز تقلیل ندادم. مقاله‌هایی را که نتوانستم بخوانم در جعبهٔ راستی‌آزمایی نشان داده‌ام.
منابع و مطالعهٔ بیشتر
- Heidelberger C, Chaudhuri NK, Danneberg P, Mooren D, Griesbach L, Duschinsky R, Schnitzer RJ, Pleven E, Scheiner J. Fluorinated pyrimidines, a new class of tumour-inhibitory compounds. Nature 1957;179:663-666 (doi:10.1038/179663a0؛ فقط مشخصات و تاریخ انتشار خوانده شد؛ متن پشت دیوار پرداخت است).
- Kohn KW. Drugs Against Cancer: Stories of Discovery and the Quest for a Cure، «The 5-Fluorouracil Story» (بخش ۶) (discover.nci.nih.gov؛ خوانده شد؛ ثانویه؛ سال انتشار در صفحه نیست).
- Wilson PM, Danenberg PV, Johnston PG و همکاران. Standing the test of time: targeting thymidylate biosynthesis in cancer therapy. Nat Rev Clin Oncol 2014;11:282-298 (فقط چکیده، نکات اصلی و فهرست منابع خوانده شد).
- An Evaluation of 5-Fluorouracil in Malignant Disease. Ann Intern Med 1961;55(5):731-741 (doi:10.7326/0003-4819-55-5-731؛ فقط مشخصات و ابتدای چکیده خوانده شد؛ فهرست نویسندگان در صفحه نبود).
- Jordan VC. A retrospective: on clinical studies with 5-fluorouracil. Cancer Res 2016;76(4):767-768 (doi:10.1158/0008-5472.CAN-16-0150؛ فقط مشخصات خوانده شد؛ متن خوانده نشد).
- Heidelberger C. On the rational development of a new drug: the example of the fluorinated pyrimidines. Cancer Treat Rep 1981;65(Suppl 3):3-9 (فقط مشخصات؛ از فهرست منابع Wilson و همکاران؛ خوانده نشد).
- Michael Heidelberger Papers. «Letter from Charles Heidelberger to Michael and Charlotte Rosen Heidelberger»، حدود ۱۹۵۸ (profiles.nlm.nih.gov؛ فقط یادداشت فهرست خوانده شد؛ متن نامه خوانده نشد).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (برای این نوشته به‌طور جداگانه راستی‌آزمایی نشده است.)
این نوشته روز ۱۳۱ مجموعهٔ «۳۶۵ روز تاریخ سرطان» است و توسعهٔ پیریمیدین‌های فلوئوردار و ۵-فلوئورواوراسیل در دههٔ ۱۹۵۰ را به‌عنوان یک رویداد تاریخی شرح می‌دهد. محتوایی تاریخی-عمومی است؛ توصیهٔ تشخیصی یا درمانی نیست. برای تصمیم‌های مربوط به سلامت خود با پزشک مشورت کنید. منابع راستی‌آزمایی شده‌اند؛ جزئیاتی که فقط به منبع ثانویه تکیه دارند در یادداشت‌های راستی‌آزمایی مشخص شده‌اند.
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
