ურაცილის მეხუთე პოზიცია: ჰაიდელბერგერი, ფტორირებული პირიმიდინები და 5-ფტორურაცილი (1954-1962)
ამ სტატიაში
ურაცილის მეხუთე პოზიცია: ჰაიდელბერგერი, ფტორირებული პირიმიდინები და 5-ფტორურაცილი (1954-1962)
გუშინ მოვყევით პროგრამას, რომელშიც სახელმწიფო ფულით ათასობით ნივთიერებას სცდიდნენ თაგვის სიმსივნეებზე (დღე 130), და კითხვით დავასრულეთ: იყო თუ არა ვინმე, ვინც წამალს არა შემთხვევით ეძებდა, არამედ უყურებდა, რა სჭირდება სიმსივნეს, და ამის მიხედვით აგებდა ნივთიერებას? ეს წერილი ამ კითხვის ერთ-ერთ ყველაზე ცნობილ პასუხზეა, 5-ფტორურაცილზე. უჯრედის სამშენებლო ბლოკის მიმბაძველი წამალი უკვე ვნახეთ 127-ე დღეს (ელიონი და ჰიტჩინგსი); აქ ნაბაძი მოლეკულა ურაცილია. თავიდანვე ვიტყვი, რომ წყაროები ორ ადგილას ემთხვევა ერთმანეთს: ვის ეკუთვნის დაკვირვება და ვის სინთეზი.
ვირთხის ღვიძლი და ერთი ვარაუდი
ჯერ ერთი განსხვავება. პირიმიდინები (ურაცილი, თიმინი, ციტოზინი) და პურინები (ადენინი, გუანინი) ნუკლეინის მჟავების ფუძეებია; 129-ე დღეს ვნახეთ წყვილები ადენინ-თიმინი და გუანინ-ციტოზინი. თიმინი დნმ-შია, ურაცილი რნმ-ში, და მათ შორის განსხვავება ასეთია: თიმინს მე-5 პოზიციაზე მეთილის ჯგუფი აქვს, ურაცილს არა (კონის თხრობასთან შესაბამისობაში). ეს არის სათაურის „მეხუთე პოზიცია“. ჰაიდელბერგერის იდეა იყო, ურაცილის მე-5 პოზიციაზე ფტორის ატომი დაემატებინა.
1950-იანი წლების დასაწყისში სახელმძღვანელოს ცოდნა ასეთი იყო: ძუძუმწოვრების ქსოვილები, მზა პურინებისგან განსხვავებით, მზა პირიმიდინებს არ იყენებენ (1961 წლის მიმოხილვის რეზიუმე; მეორეული). 1954 წელს გამოქვეყნებულმა ნაშრომმა აჩვენა, რომ ეს, სულ მცირე ვირთხის ღვიძლის სიმსივნეებისთვის, სწორი არ არის: სიმსივნეები რადიოაქტიურად მონიშნულ ურაცილს ნორმალურ ღვიძლზე უფრო ადვილად იღებდა. ავტორების შესახებ წყაროები განსხვავდება. ერთი მეორეული თხრობა ასახელებს აბრაჰამ კანტაროუსა და კარლ პაშკისს; სხვა მიმოხილვის ლიტერატურის სიაში წერია „Rutman, Cantarow და Paschkis (1954)“ და გვერდი არ განმარტავს, რას აღწერს ეს ნაშრომი. ორიგინალური სტატია არ წამიკითხავს.
ჩარლზ ჰაიდელბერგერი (1920-1983) ამ დროს ვისკონსინის უნივერსიტეტის ონკოლოგიის პროფესორი იყო (1948 წლიდან; მეორეული წყარო) და მედისონში, მაკარდლის ლაბორატორიაში მუშაობდა (კონი). დაკვირვების მიმზიდველობა ასეთი იყო (ჩემი დასკვნა): თუ სიმსივნურ უჯრედს ნორმალურზე მეტი ურაცილი სჭირდება, ურაცილის მსგავსი, მაგრამ მისი საქმის გამფუჭებელი მოლეკულა სიმსივნეში ნორმალურზე მეტად შეიძლებოდა შესულიყო. ჰაიდელბერგერის საკუთარი დასაბუთება, კონის მიხედვით, ქიმიური იყო: თიმინს მე-5 პოზიციაზე მეთილის ჯგუფი აქვს; თუ ურაცილის იმავე პოზიციაზე ფტორს დავდებთ, ფტორი შეიძლებოდა თიმინის წარმოებაში ან ფუნქციაში ჩარეულიყო. კონი წერს, რომ ეს სწორი აღმოჩნდა, მაგრამ მექანიზმი მოსალოდნელზე რთული იყო. ანუ ჰიპოთეზამ მიმართულება აჩვენა; დეტალებს წლების განმავლობაში სხვა კვლევები გაარკვევდა (ჩემი წაკითხვა; კონი ამას ამ წინადადებით არ ამბობს).
ცხრაავტორიანი სტატია
Nature-ის 179-ე წიგნში, 663-666 გვერდებზე, 1957 წლის 30 მარტის ნომერში გამოქვეყნდა „Fluorinated pyrimidines, a new class of tumour-inhibitory compounds“. ავტორები არიან ჰაიდელბერგერი, ჩაუდჰური, დანენბერგი, მურენი, გრისბახი, დუშინსკი, შნიცერი, პლევენი და შაინერი. სტატიის ტექსტი გადახდის კედლის მიღმაა; არ წამიკითხავს. კონის რეზიუმეს მიხედვით, ნაერთი თაგვებსა და ვირთხებში კიბოსსაწინააღმდეგო მოქმედებას ავლენდა. ერთი მეორეული თხრობით, ჰაიდელბერგერმა აღმოაჩინა, რომ ფტორის შემცველი ნაერთი (ფტორძმარმჟავა) სასიცოცხლო ფერმენტს ბლოკავს, და ნივთიერების სინთეზი Hoffmann-La Roche-ში რობერტ დუშინსკისა და რობერტ შნიცერისგან სთხოვა; სინთეზის ავტორობა წყაროებში სხვადასხვაგვარად არის მითითებული. იმავე თხრობით, პატენტი 1956 წელს მიიღეს. სათაურში ერთი წამალი კი არა, „კლასია“: 1961 წლის მიმოხილვის რეზიუმე აღნიშნავს, რომ ამ დაკვირვების შემდეგ სინთეზირდა და შეფასდა ბევრი ანტიპირიმიდინული ნივთიერება, მათ შორის 5-ფტორურაცილი, 5-ფტორდეზოქსიურიდინი და 6-აზაურიდინი.
პირველი მონაცემები ადამიანებზე ერთი წლის შემდეგ გამოჩნდა: კურერიმ და კოლეგებმა (1958) მაკარდლში პირველი კლინიკური კვლევა ჩაატარეს; იმ დროს FDA-ის თანხმობა ჯერ არ მოითხოვებოდა. ზოგი სიმსივნე მცირდებოდა, მაგრამ მხოლოდ მძიმე ტოქსიკურობის მომგვრელი დოზებისას (კონი). ანსფილდისა და კოლეგების 1962 წლის შეფასებაში პაციენტების დაახლოებით 21 პროცენტში იყო სიმსივნის შემცირება, რემისიები საშუალოდ 9 თვე გაგრძელდა (კონის გადმოცემა; ორიგინალური სტატია არ წამიკითხავს). მეორეული წყაროების მიხედვით, ნაერთი სამედიცინო გამოყენებაში 1962 წელს შევიდა. ეს თარიღი თანხმობის დოკუმენტს კი არა, მეორეულ მიმოხილვით თხრობას ეყრდნობა; თანხმობის პროცესი ცალკე არ მიკვლევია.
ანტიმეტაბოლიტი: მიმბაძველი მოლეკულა
ანტიმეტაბოლიტი არის ნივთიერება, რომელიც უჯრედის გამოყენებულ სამშენებლო ბლოკს საკმარისად ჰგავს, მაგრამ მის საქმეს აფუჭებს: თუ უჯრედი ყალბ მოლეკულას ნამდვილისგან ვერ არჩევს, მისი გამოყენების მცდელობისას საკუთარ პროცესს არღვევს (ზოგადი ცოდნა; გამარტივებული თხრობა). 5-ფტორურაცილი ამ კლასს ეკუთვნის, ისევე როგორც ამინოპტერინი (დღე 122) და 6-მერკაპტოპურინი (დღე 127). ამ ამბის გამორჩეული მხარე ის არის, რომ გამოსავალი წერტილი ერთდროულად იყო დაკვირვებაც (სიმსივნე ურაცილს უფრო მეტს იღებს) და ქიმიური მსჯელობაც (თიმინში მეთილი, ურაცილში ფტორი). 2014 წელს Nature Reviews Clinical Oncology-ში გამოქვეყნებული მიმოხილვა (Wilson და სხვ.) ფტორირებულ პირიმიდინებს განიხილავს როგორც „დროის გამოცდილ“ კლასს, რომელიც თიმიდილატის ბიოსინთეზს მიემართება; მიმოხილვის მხოლოდ რეზიუმე და ლიტერატურის სია წავიკითხე. იმავე გვერდზე წერია, რომ ფტორირებული პირიმიდინები (5-FU, კაპეციტაბინი, S-1) ბევრი კომბინირებული რეჟიმის საფუძვლად რჩება. ლიტერატურის სიაში ჩანს აგრეთვე 1992 წლის მეტა-ანალიზი პრეპარატის ლეიკოვორინთან ერთად გამოყენების შესახებ (Advanced Colorectal Cancer Meta-Analysis Project); მისი შინაარსი არ წამიკითხავს.
130-ე დღის სკრინინგის პროგრამასა და ამ ამბავს შორის განსხვავება დახვეწილია. სკრინინგის პროგრამაში ჯერ ნივთიერებას პოულობენ, მექანიზმს კი მოგვიანებით ეკითხებიან; აქ რიგი შებრუნდა: ჯერ განსხვავება უჯრედში, შემდეგ ამ განსხვავებას მორგებული მოლეკულა. საზღვარი მკვეთრი არ არის, რადგან 5-FU საბოლოოდ თაგვისა და ვირთხის სიმსივნეებზე გამოცდითაც დაადასტურეს; დაგეგმვის ჰიპოთეზა ცხოველზე ცდამ შეამოწმა, ადამიანზე მონაცემები კი მხოლოდ შემდეგ მოვიდა.
ფასი და საზღვარი: მოქმედება და ტოქსიკურობა
პირველი ფასი დოზაა. პირველ კლინიკურ კვლევაში სიმსივნის უკუგანვითარება მძიმე ტოქსიკურობის მომგვრელ დოზებზე დაფიქსირდა. წავიკითხოთ ფარდობითი და აბსოლუტური ეფექტი ერთად: 1962 წლის შეფასებაში დაახლოებით 21 პროცენტიანი შემცირება ნიშნავს, რომ პაციენტების დაახლოებით 79 პროცენტში სიმსივნის შემცირება არ არის მითითებული (მარტივი დასკვნა), ხოლო მათში, ვისაც სიმსივნე შეუმცირდა, რემისია საშუალოდ 9 თვე გაგრძელდა. ეს მოითხოვს ყურადღებას, რომელი რიცხვით ვამბობთ, რომ წამალი „მუშაობს“. ქიმიოთერაპიაში დოზა როგორც სარგებელს განსაზღვრავს, ისე ზიანს; როცა სარგებლის მომტანი დოზა და მძიმე გვერდითი ეფექტის მომგვრელი დოზა ერთმანეთთან ახლოს არის, ამას ვიწრო თერაპიული დიაპაზონი ჰქვია და ეს ერთ-ერთი მიზეზია, რის გამოც ასეთ პრეპარატებს დღესაც ფრთხილად დოზირებენ (ზოგადი ცოდნა, წყაროდან არა).
მეორე საზღვარი „ჭკვიანი დაგეგმვის“ თხრობაა. 1954 წლის დაკვირვება ვირთხის ღვიძლის სიმსივნეებს ეხებოდა; 1957 წლის სტატიაში პირველი მოქმედება თაგვებსა და ვირთხებზეა ნაჩვენები და ეს ადამიანზე არ ვრცელდება. კონი ამბობს, რომ მექანიზმი მოსალოდნელზე რთული აღმოჩნდა: ჰიპოთეზამ სწორი მიმართულება აჩვენა, დეტალი კი არა. ჰაიდელბერგერის 1981 წლის სტატიის სათაური („ახალი წამლის რაციონალური შემუშავების შესახებ: ფტორირებული პირიმიდინების მაგალითი“) გვიჩვენებს, როგორ აჩარჩოებდა თავად ამ ამბავს; სტატია არ წამიკითხავს.
ამ ამბავს ზოგჯერ „პირველ რაციონალურად დაგეგმილ კიბოსსაწინააღმდეგო წამალს“ უწოდებენ. ჩემთვის ხელმისაწვდომი წყაროები ამ „პირველობის“ პრეტენზიას არ აკეთებს: კონი ამბობს „აღმოჩენა“, ჰაიდელბერგერის 1981 წლის სტატიის სათაური ამბობს „რაციონალური შემუშავება“. მე „პირველს“ არ ვამბობ; ელიონისა და ჰიტჩინგსის 6-მერკაპტოპურინი (დღე 127) რამდენიმე წლით ადრე ანალოგიური მიბაძვის ლოგიკით ვითარდებოდა და რა ჩაითვლება „პირველად“, იმაზეა დამოკიდებული, დაგეგმვაში რას ვგულისხმობთ.
მესამე: 130-ე დღის სკრინინგის პროგრამასა და ამ ნამუშევარს შორის კავშირი არ დამიდგენია: იმის შესახებ, რა წყაროთი ფინანსდებოდა ჰაიდელბერგერის სამუშაო, არაფერი წამიკითხავს.
რჩება
- მეტაბოლური სხვაობიდან სტრუქტურაზე დაფუძნებული მიმბაძველი მოლეკულის აგების წამლის იდეა
- ფტორირებული პირიმიდინების დღესაც ბევრი კომბინირებული რეჟიმის საფუძველი ყოფნა
- დაკვირვებიდან ჰიპოთეზამდე, ჰიპოთეზიდან კლინიკამდე სამსაფეხურიანი გზა
ეცემა ან იზღუდება
- თხრობა „ერთი დაკვირვება, ჭკვიანი წამალი“; მექანიზმი მოსალოდნელზე რთული იყო
- პირველ დოზებზე ფართო და უსაფრთხო მოქმედების მოლოდინი
- ვარაუდი, რომ თაგვისა და ვირთხის შედეგი პირდაპირ ადამიანზე გადადის
5-ფტორურაცილის გზა, 1954-1962. ღერძი 1953 წლიდან 1963 წლამდეა. 1957 წლის 30 მარტის თარიღი Nature-ის მონაცემებს ეყრდნობა; 1954 წლის დაკვირვება, 1958 წლის პირველი კლინიკური კვლევა და 1962 წლის შეფასება მეორეულ წყაროებს ეყრდნობა; 1956 წლის პატენტის ერთადერთი წყარო მეორეული თხრობაა და ამიტომ ნარინჯისფრადაა დახატული. 1957 წლის 30 მარტის გარდა, მოვლენების მხოლოდ წელია ცნობილი, ამიტომ ისინი წლის შუაში არის დახატული.
ამ წერილში ადგილობრივ კავშირს არ ვეძებდი
ამ ამბავში თურქეთელი სახელის ან თურქეთში პირველი გამოყენების შესახებ დადასტურებული წყარო ვერ ვიპოვე და კავშირი არ გამომიგონია. იმ ადგილებში, სადაც ვეძებდი (წამლების ისტორიის წყაროები, Nature-ის სტატიის მონაცემები), თურქული სახელი არ გვხვდებოდა. ზოგადი დასკვნა (წყაროდან არა): რადგან ფტორირებული პირიმიდინები დღეს მრავალი მკურნალობის პროტოკოლშია, მაგალითად კოლორექტალური და კუჭის კიბოსას, ამ წერილში მოთხრობილ 1957 წლის სტატიას თაობების შემდეგ თურქეთში პაციენტების მკურნალობაშიც აქვს გამოძახილი.
1948 წლიდან დღემდე
რა დადასტურდა, რა ეწინააღმდეგება
- Nature-ის მონაცემები: Nature 179:663-666, 1957 წლის 30 მარტი; ცხრა ავტორი (სტატიის გვერდიდან; ტექსტი არ წაკითხულა).
- 1954 წლის დაკვირვება, ავტორები: ერთი მეორეული თხრობა ასახელებს კანტაროუსა და პაშკისს, ერთი მიმოხილვის ლიტერატურის სია „Rutman, Cantarow და Paschkis (1954)“; 1961 წლის მიმოხილვის რეზიუმე მხოლოდ „1954 და 1957 წლების კვლევებს“ ამბობს. ორიგინალური სტატია, ჟურნალი და ტომი არ შემიმოწმებია.
- სინთეზის ავტორობა: ერთი მეორეული წყარო წერს, რომ სინთეზი დუშინსკისა და შნიცერისგან მოითხოვეს; სხვა წყარო ჰაიდელბერგერსა და დუშინსკის მიაწერს სიმსივნის შეკავების ჩვენებას; კონი დუშინსკის მხოლოდ 1957 წლის სტატიის ავტორად ასახელებს. Roche-ს კავშირი სტატიის გვერდიდან კი არა, მეორეული წყაროდან ავიღე.
- 1956 წლის პატენტი და „1962 წელს სამედიცინო გამოყენება“: მეორეული წყაროდანაა (მიმოხილვითი წიგნის გადმოცემა). FDA-ის თანხმობის თარიღი ვერ ვიპოვე და „FDA-ის თანხმობა“ არ დამიწერია.
- პირველი კლინიკური კვლევა: კურერი და სხვ. (1958), მაკარდლი; ფორმულირებები „FDA-ის თანხმობა მაშინ არ იყო საჭირო“ და „უკუგანვითარება მძიმე ტოქსიკურობის დოზებზე“ კონისგანაა. ორიგინალური სტატიის ჟურნალი არ შემიმოწმებია.
- 21 პროცენტი და 9 თვე: კონის გადმოცემა ანსფილდისა და სხვ. (1962) შესახებ; ორიგინალური სტატია არ წამიკითხავს. „79 პროცენტში შემცირება არ არის მითითებული“ ჩემი არითმეტიკული დასკვნაა და გაზომვის შესაძლო განსხვავებებს არ მოიცავს.
- ჰაიდელბერგერის ცხოვრება: დაიბადა 1920 წელს, 1948 წლიდან ვისკონსინის ონკოლოგიის პროფესორი; მეორეული წყაროდან. მისი ცხოვრების დასასრულის დეტალები არ გამომიყენებია.
- მექანიზმი: კონი ამბობს „მოსალოდნელზე რთული“; Wilson და სხვ. მიმოხილვიდან წაკითხულია მხოლოდ რეზიუმე და ლიტერატურის სია. წერილში მოლეკულური მექანიზმის დეტალები არ არის მოცემული.
- გამოთქმა „დროის გამოცდა“: მიმოხილვის სათაურს ეკუთვნის; ბევრი კომბინაციის საფუძველზე მსჯელობა იმავე გვერდიდანაა.
- კონის წიგნი: გვერდზე გამოცემის წელი მითითებული არ არის; ამიტომ წყაროებში წელი არ დამიწერია.
- კავშირი სკრინინგის პროგრამასთან: 130-ე დღის CCNSC პროგრამასა და ამ ნამუშევარს შორის წყაროებში კავშირი ვერ დავინახე; არ დამიდგენია.
- Wikipedia: მეორეული მინიშნების სახით გამოვიყენე მხოლოდ რამდენიმე თარიღისა და ავტორობისთვის; წყაროების სიაში არ შეუტანია. Jordan (2016) და Heidelberger (1981) მხოლოდ ბიბლიოგრაფიულ დონეზეა.
როგორ გავზომოთ, რომ წამალი მუშაობს
აქამდე წამლის მუშაობას უმეტესად სიმსივნის შემცირებით ვხვდებოდით. ხოლო თუ არსებობდა მაჩვენებელი, რომელიც აჩვენებს, რომ წამალმა სიმსივნე ნამდვილად გააქრო? მინ ჩიუ ლი და ქორიოკარცინომა (1956): მოგითხრობთ, შევამოწმებ რა თარიღისაა პირველი სტატია, რომელ წამალთან მუშაობდა და რას ზომავდა.
ავტორის შენიშვნა: ამ წერილის მარტივი გზა იყო „ერთი ჭკვიანი დაკვირვებიდან დაბადებული წამალი“. ჩემთვის ხელმისაწვდომი წყაროები განსხვავდება დაკვირვების ავტორების, სინთეზის კუთვნილებისა და პაციენტებზე პირველი შედეგების საკითხებში; მექანიზმიც თავიდან ნაფიქრებზე რთული აღმოჩნდა. ეს ერთ სუფთა ამბავში არ მომიყვანია. სტატიები, რომელთა წაკითხვაც ვერ შევძელი, ფაქტების შემოწმების ბლოკშია აღნიშნული.
წყაროები და დამატებითი საკითხავი
- Heidelberger C, Chaudhuri NK, Danneberg P, Mooren D, Griesbach L, Duschinsky R, Schnitzer RJ, Pleven E, Scheiner J. Fluorinated pyrimidines, a new class of tumour-inhibitory compounds. Nature 1957;179:663-666 (doi:10.1038/179663a0; წაკითხულია მხოლოდ მონაცემები და გამოქვეყნების თარიღი; ტექსტი გადახდის კედლის მიღმაა).
- Kohn KW. Drugs Against Cancer: Stories of Discovery and the Quest for a Cure, „The 5-Fluorouracil Story“ (მე-6 ნაწილი) (discover.nci.nih.gov; წაკითხულია; მეორეული; გამოცემის წელი გვერდზე არ არის).
- Wilson PM, Danenberg PV, Johnston PG და სხვ. Standing the test of time: targeting thymidylate biosynthesis in cancer therapy. Nat Rev Clin Oncol 2014;11:282-298 (წაკითხულია მხოლოდ რეზიუმე, მთავარი დებულებები და ლიტერატურის სია).
- An Evaluation of 5-Fluorouracil in Malignant Disease. Ann Intern Med 1961;55(5):731-741 (doi:10.7326/0003-4819-55-5-731; წაკითხულია მხოლოდ მონაცემები და რეზიუმის დასაწყისი; ავტორთა სია გვერდზე არ იყო).
- Jordan VC. A retrospective: on clinical studies with 5-fluorouracil. Cancer Res 2016;76(4):767-768 (doi:10.1158/0008-5472.CAN-16-0150; წაკითხულია მხოლოდ მონაცემები; ტექსტი არ წაკითხულა).
- Heidelberger C. On the rational development of a new drug: the example of the fluorinated pyrimidines. Cancer Treat Rep 1981;65(Suppl 3):3-9 (მხოლოდ მონაცემები; Wilson და სხვ. ლიტერატურის სიიდან; არ წაკითხულა).
- Michael Heidelberger Papers. „Letter from Charles Heidelberger to Michael and Charlotte Rosen Heidelberger“, დაახლოებით 1958 (profiles.nlm.nih.gov; წაკითხულია მხოლოდ კატალოგის შენიშვნა; წერილის ტექსტი არ წაკითხულა).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (ამ წერილისთვის დამატებით არ შემოწმებულა.)
ეს წერილი სერიის „კიბოს ისტორია 365 დღეში“ 131-ე დღეა და 1950-იან წლებში ფტორირებული პირიმიდინებისა და 5-ფტორურაცილის შემუშავებას ისტორიულ მოვლენად მოგვითხრობს. ის ისტორიულ-პოპულარული შინაარსისაა; დიაგნოზის ან მკურნალობის რეკომენდაცია არ არის. ჯანმრთელობასთან დაკავშირებულ საკითხებზე მიმართეთ ექიმს. წყაროები გადამოწმებულია; მხოლოდ მეორეულ წყაროზე დაფუძნებული დეტალები ფაქტების შემოწმების შენიშვნებშია აღნიშნული.
ეს სტატია სასარგებლო იყო თქვენთვის?
თქვენი გამოხმაურება გვეხმარება შინაარსის გაუმჯობესებაში.
