Пятое положение урацила: Хайдельбергер, фторированные пиримидины и 5-фторурацил (1954-1962)
В этой статье
Пятое положение урацила: Хайдельбергер, фторированные пиримидины и 5-фторурацил (1954-1962)
Вчера мы рассказали о программе, в которой на государственные деньги испытывали на опухолях мышей тысячи веществ (День 130), и закончили вопросом: был ли кто-то, кто искал лекарство не вслепую, а смотрел, в чём нуждается опухоль, и конструировал вещество под это? Эта статья об одном из самых известных ответов на этот вопрос, о 5-фторурациле. Лекарство, имитирующее строительный блок клетки, мы уже видели в День 127 (Элайон и Хитчингс); здесь имитируется молекула урацила. Сразу скажу, что источники расходятся в двух местах: кому принадлежат наблюдение и синтез.
Печень крысы и одно предположение
Сначала уточнение. Пиримидины (урацил, тимин, цитозин) и пурины (аденин, гуанин) являются основаниями нуклеиновых кислот; в День 129 мы видели пары аденин-тимин и гуанин-цитозин. Тимин входит в состав ДНК, урацил в состав РНК, и разница между ними вот в чём: в положении 5 у тимина есть метильная группа, у урацила её нет (в согласии с изложением Кона). Это и есть «пятое положение» из заголовка. Идея Хайдельбергера состояла в том, чтобы присоединить к положению 5 урацила атом фтора.
В начале 1950-х школьное знание было таким: ткани млекопитающих, в отличие от готовых пуринов, не используют готовые пиримидины (резюме обзора 1961 года; вторичный источник). Работа, опубликованная в 1954 году, показала, что это неверно, по крайней мере для опухолей печени крыс: опухоли захватывали радиоактивно меченый урацил легче, чем нормальная печень. Об авторах источники расходятся. Один вторичный рассказ называет Абрахама Кантароу и Карла Пашкиса; в списке литературы другого обзора значится «Rutman, Cantarow и Paschkis (1954)», и страница не поясняет, что описано в этой работе. Оригинальную статью я не читал.
Чарльз Хайдельбергер (1920-1983) был в это время профессором онкологии Висконсинского университета (с 1948 года; вторичный источник) и работал в лаборатории Макардла в Мадисоне (Кон). Привлекательность наблюдения заключалась в следующем (мой вывод): если опухолевой клетке нужно больше урацила, чем обычно, то молекула, похожая на урацил, но портящая его работу, могла бы попадать в опухоль больше, чем в норме. Собственное обоснование Хайдельбергера, по Кону, было химическим: у тимина в положении 5 есть метильная группа; если поставить фтор в то же положение урацила, фтор мог бы вмешаться в образование или функцию тимина. Кон пишет, что это оказалось верным, но механизм был сложнее ожидаемого. То есть гипотеза указала направление; детали выяснили другие работы за годы (моё прочтение; Кон так не формулирует).
Статья с девятью авторами
В томе 179 журнала Nature, на страницах 663-666, в номере от 30 марта 1957 года вышла статья «Fluorinated pyrimidines, a new class of tumour-inhibitory compounds». Авторы: Хайдельбергер, Чаудхури, Данненберг, Мурен, Гризбах, Душински, Шницер, Плевен и Шейнер. Текст статьи за платным доступом; я его не читал. По резюме Кона, соединение проявляло противораковое действие у мышей и крыс. По одному вторичному рассказу, Хайдельбергер обнаружил, что фторсодержащее соединение (фторуксусная кислота) блокирует жизненно важный фермент, и попросил синтезировать вещество Роберта Душински и Роберта Шницера в Hoffmann-La Roche; кому приписывать синтез, источники указывают по-разному. Тот же рассказ говорит, что патент получен в 1956 году. В заголовке речь не об одном лекарстве, а о «классе»: резюме обзора 1961 года упоминает, что после этого наблюдения были синтезированы и оценены многие антипиримидиновые вещества, такие как 5-фторурацил, 5-фтордезоксиуридин и 6-азауридин.
Первые данные на людях появились через год: Куррери и коллеги (1958) провели первое клиническое исследование в Макардле; в то время одобрение FDA ещё не требовалось. Некоторые опухоли уменьшались, но только при дозах, вызывавших тяжёлую токсичность (Кон). В оценке Ансфилда и коллег 1962 года сообщалось об уменьшении опухоли примерно у 21 процента больных, ремиссии длились в среднем 9 месяцев (пересказ Кона; оригинальную статью я не читал). По вторичным источникам, соединение вошло в медицинское применение в 1962 году. Эта дата опирается не на документ об одобрении, а на вторичный обзорный рассказ; процесс одобрения я отдельно не исследовал.
Антиметаболит: молекула-подражатель
Антиметаболит это вещество, достаточно похожее на строительный блок, который использует клетка, но портящее его работу: если клетка не отличает ложную молекулу от настоящей, то, пытаясь её использовать, она нарушает собственный процесс (общее знание; упрощённое изложение). 5-фторурацил принадлежит к этому классу, как и аминоптерин (День 122) и 6-меркаптопурин (День 127). Отличительная черта этой истории в том, что отправной точкой были и наблюдение (опухоль больше захватывает урацил), и химическое рассуждение (в тимине метил, в урациле фтор). В 2014 году обзор в Nature Reviews Clinical Oncology (Wilson и др.) рассматривает фторированные пиримидины как «выдержавший проверку временем» класс, нацеленный на биосинтез тимидилата; я прочитал только резюме и список литературы обзора. На той же странице сказано, что фторированные пиримидины (5-ФУ, капецитабин, S-1) остаются основой многих комбинированных режимов. В списке литературы виден и метаанализ 1992 года о применении препарата вместе с лейковорином (Advanced Colorectal Cancer Meta-Analysis Project); его содержание я не читал.
Разница между этой историей и скрининговой программой Дня 130 тонкая. В скрининговой программе сначала находят вещество, а механизм спрашивают потом; здесь порядок обратный: сначала различие в клетке, затем молекула, подходящая к этому различию. Граница не резкая, потому что 5-ФУ в итоге тоже подкрепили испытаниями на опухолях мышей и крыс; гипотеза конструирования была проверена в опыте на животных, а данные на людях пришли лишь потом.
Цена и предел: действие и токсичность
Первая цена это доза. В первом клиническом исследовании регрессия опухолей наблюдалась при дозах, дающих тяжёлую токсичность. Прочтём относительный и абсолютный эффект вместе: уменьшение примерно у 21 процента в оценке 1962 года означает, что примерно у 79 процентов больных уменьшения опухоли не отмечено (простой вывод), а у тех, у кого опухоль уменьшилась, ремиссия длилась в среднем 9 месяцев. Это требует внимания к тому, каким числом выражают, что лекарство «работает». В химиотерапии доза определяет и пользу, и вред; когда доза, приносящая пользу, и доза, вызывающая тяжёлые побочные эффекты, близки, говорят об узком терапевтическом диапазоне, и это одна из причин, почему такие препараты и сегодня дозируют осторожно (общее знание, не из источника).
Второй предел это рассказ об «умном конструировании». Наблюдение 1954 года относилось к опухолям печени крыс; первое действие в статье 1957 года показано на мышах и крысах и не переносится на человека. Кон говорит, что механизм оказался сложнее ожидаемого: гипотеза указала верное направление, но не детали. Заголовок статьи Хайдельбергера 1981 года («о рациональной разработке нового лекарства: пример фторированных пиримидинов») показывает, как он сам обрамлял эту историю; саму статью я не читал.
Эту историю иногда называют «первым рационально сконструированным противораковым лекарством». Имеющиеся у меня источники такого утверждения о «первенстве» не делают: Кон говорит «открытие», заголовок статьи Хайдельбергера 1981 года говорит «рациональная разработка». Я «первым» не называю; 6-меркаптопурин Элайон и Хитчингса (День 127) развивался на несколько лет раньше по сходной логике подражания, и то, что считать «первым», зависит от того, что понимать под конструированием.
Третье: между программой скрининга Дня 130 и этой работой я связи не устанавливал: ничего о том, из какого источника финансировалась работа Хайдельбергера, я не читал.
Остаётся
- Идея лекарства, строящего молекулу-подражатель по метаболическому различию
- То, что фторированные пиримидины и сегодня лежат в основе многих комбинированных режимов
- Трёхступенчатый путь: от наблюдения к гипотезе, от гипотезы к клинике
Отпадает или ограничивается
- Рассказ «одно наблюдение, умное лекарство»; механизм был сложнее ожидаемого
- Ожидание широкого и безопасного действия при первых дозах
- Допущение, что результат на мышах и крысах можно прямо перенести на человека
Путь 5-фторурацила, 1954-1962. Ось идёт от 1953 до 1963 года. Дата 30 марта 1957 года опирается на выходные данные Nature; наблюдение 1954 года, первое клиническое исследование 1958 года и оценка 1962 года опираются на вторичные источники; единственный источник патента 1956 года вторичный рассказ, поэтому он нарисован оранжевым. Для событий, кроме 30 марта 1957 года, известен лишь год, поэтому они нарисованы в середине года.
Местной связи в этой статье я не искал
Подтверждённого источника о турецком имени или о первом применении в Турции в этой истории я не нашёл и связи не придумывал. В местах, где я искал (источники по истории лекарств, выходные данные статьи в Nature), турецких имён не встретилось. Общий вывод (не из источника): поскольку фторированные пиримидины сегодня входят во многие протоколы лечения, например колоректального рака и рака желудка, статья 1957 года, о которой здесь рассказано, спустя поколения имеет отклик и в лечении больных в Турции.
С 1948 года до сегодняшнего дня
Что подтверждено, что противоречиво
- Выходные данные Nature: Nature 179:663-666, 30 марта 1957 года; девять авторов (со страницы статьи; текст не читан).
- Наблюдение 1954 года, авторы: один вторичный рассказ называет Кантароу и Пашкиса, список литературы одного обзора называет «Rutman, Cantarow и Paschkis (1954)»; резюме обзора 1961 года говорит лишь «исследования 1954 и 1957 годов». Оригинальную статью, журнал и том я не проверял.
- Приписывание синтеза: один вторичный источник пишет, что синтез заказали Душински и Шницеру; другой приписывает Хайдельбергеру и Душински демонстрацию торможения опухоли; Кон называет Душински лишь автором статьи 1957 года. Связь с Roche я взял не со страницы статьи, а из вторичного источника.
- Патент 1956 года и «медицинское применение в 1962 году»: из вторичного источника (пересказ через обзорную книгу). Даты одобрения FDA я не нашёл и «одобрение FDA» не писал.
- Первое клиническое исследование: Куррери и др. (1958), Макардл; формулировки «одобрение FDA тогда не требовалось» и «регрессия при дозах с тяжёлой токсичностью» взяты у Кона. Журнал оригинальной статьи я не проверял.
- 21 процент и 9 месяцев: пересказ Кона по Ансфилду и др. (1962); оригинальную статью я не читал. «У 79 процентов уменьшение не отмечено» моё арифметическое умозаключение и не учитывает возможных различий в измерении.
- Жизнь Хайдельбергера: родился в 1920 году, с 1948 года профессор онкологии в Висконсине; из вторичного источника. Подробностями о конце его жизни я не пользовался.
- Механизм: Кон говорит «сложнее ожидаемого»; из обзора Wilson и др. прочитаны только резюме и список литературы. Молекулярные детали механизма в статье не даются.
- Выражение «проверка временем»: относится к заголовку обзора; утверждение об основе многих комбинаций с той же страницы.
- Книга Кона: на странице год издания не указан; поэтому года в источниках нет.
- Связь с программой скрининга: связи между программой CCNSC Дня 130 и этой работой в источниках я не увидел и не устанавливал.
- Wikipedia: использована как вторичная подсказка лишь для нескольких дат и атрибуций; в список источников не включена. Jordan (2016) и Heidelberger (1981) только на уровне выходных данных.
Как измерить, что лекарство работает
До сих пор мы понимали, что лекарство работает, в основном по уменьшению опухоли. А если бы существовал показатель, который доказывает, что лекарство действительно устранило опухоль? Мин Чиу Ли и хориокарцинома (1956): расскажу, сверив дату первой статьи, с каким лекарством и что именно измеряя он работал.
Заметка автора: Лёгким путём для этой статьи было сказать «лекарство, родившееся из одного умного наблюдения». Имеющиеся у меня источники расходятся в вопросах об авторах наблюдения, о принадлежности синтеза и о первых результатах у больных; механизм тоже оказался сложнее, чем думали сначала. Я не свёл это к одной чистой истории. Статьи, которые я не смог прочитать, отмечены в блоке проверки фактов.
Источники и дополнительное чтение
- Heidelberger C, Chaudhuri NK, Danneberg P, Mooren D, Griesbach L, Duschinsky R, Schnitzer RJ, Pleven E, Scheiner J. Fluorinated pyrimidines, a new class of tumour-inhibitory compounds. Nature 1957;179:663-666 (doi:10.1038/179663a0; прочитаны только выходные данные и дата публикации; текст за платным доступом).
- Kohn KW. Drugs Against Cancer: Stories of Discovery and the Quest for a Cure, «The 5-Fluorouracil Story» (часть 6) (discover.nci.nih.gov; прочитано; вторичный источник; год издания на странице не указан).
- Wilson PM, Danenberg PV, Johnston PG и др. Standing the test of time: targeting thymidylate biosynthesis in cancer therapy. Nat Rev Clin Oncol 2014;11:282-298 (прочитаны только резюме, основные положения и список литературы).
- An Evaluation of 5-Fluorouracil in Malignant Disease. Ann Intern Med 1961;55(5):731-741 (doi:10.7326/0003-4819-55-5-731; прочитаны только выходные данные и начало резюме; списка авторов на странице не было).
- Jordan VC. A retrospective: on clinical studies with 5-fluorouracil. Cancer Res 2016;76(4):767-768 (doi:10.1158/0008-5472.CAN-16-0150; прочитаны только выходные данные; текст не читан).
- Heidelberger C. On the rational development of a new drug: the example of the fluorinated pyrimidines. Cancer Treat Rep 1981;65(Suppl 3):3-9 (только выходные данные; из списка литературы Wilson и др.; не читано).
- Michael Heidelberger Papers. «Letter from Charles Heidelberger to Michael and Charlotte Rosen Heidelberger», примерно 1958 (profiles.nlm.nih.gov; прочитана только каталожная заметка; текст письма не читан).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (Для этой статьи дополнительно не проверялось.)
Эта статья является 131-м днём серии «365 дней истории рака» и рассказывает о разработке фторированных пиримидинов и 5-фторурацила в 1950-е годы как об историческом событии. Это историко-популярный материал; он не является рекомендацией по диагностике или лечению. По вопросам здоровья обращайтесь к врачу. Источники проверены; детали, опирающиеся только на вторичные источники, отмечены в заметках по проверке фактов.
Эта статья была полезна?
Ваш отзыв помогает нам улучшать материалы.
