Замечает ли тело рак внутри себя? Бёрнет, Льюис Томас и иммунный надзор (1957-1959)
В этой статье
Замечает ли тело рак внутри себя? Бёрнет, Льюис Томас и иммунный надзор (1957-1959)
Вчера мы рассказали, как длительность лечения привязали к измеримому показателю (День 132). Сегодня в статье нет лекарства; есть идея. В День 96 мы описали мысль Пауля Эрлиха о том, что иммунная система может сдерживать раковые клетки: доказательств не было, и идея ждала. Эта статья рассказывает, как она вернулась между 1957 и 1959 годами с двух разных сторон. Два предупреждения: сегодняшний Томас — это Льюис Томас, его нельзя путать с Э. Донналлом Томасом, который появится завтра. И это история гипотезы; в последующие годы её серьёзно подвергли сомнению, и её нынешний вид отличается от первоначального.
Почва, подготовленная в лаборатории
Опухоли мышей, пересаженные другой мыши, могли отторгаться; но показывало ли это, что узнаётся сама опухоль, или только генетическое различие между двумя мышами? Опыты с генетически одинаковыми (инбредными) мышами сделали такое разграничение возможным. По историческому обзору Рибатти, Гросс (1943) и Фоли (1953) показали, что против опухолей мышей, вызванных канцерогеном, можно выработать иммунитет. В 1957 году Прен и Мейн опубликовали работу о саркомах, вызванных метилхолантреном (название: «Immunity to methylcholanthrene-induced sarcomas»). По общим сведениям, эта работа показывала, что каждая опухоль несёт собственный антиген; резюме оригинальной статьи я не читал и эту деталь в данной сессии не проверял.
Фрэнк Макфарлейн Бёрнет пришёл к вопросу с другой стороны. С 1944 по 1965 год он возглавлял Институт Уолтера и Элизы Холл в Мельбурне; Нобелевскую премию по физиологии или медицине 1960 года он разделил с Питером Медаваром за открытие приобретённой иммунологической толерантности, а теорию клональной селекции предложил в статье 1957 года (страница AAI). Приобретённая толерантность означала, что иммунная система учится отличать своё от чужого (общие сведения, упрощённо). Мой вывод: для того, кто утверждал, что тело отделяет «своё» от «чужого», система, следящая и за позднее изменившимися вариантами собственных клеток, была естественным следующим шагом; источники связь так не выстраивают.
Две двери, один вопрос
В 1957 году Бёрнет опубликовал в первом томе British Medical Journal статью из двух частей под названием «Cancer: a biological approach»; первая часть находится в выпуске 5022, на страницах 779-786. Оригинальный текст я не читал; приведённое ниже концептуальное изложение опирается на вторичные источники и не является дословной цитатой. Соматические мутации могут придавать клеткам новые антигенные свойства; иммунная система может их узнавать и убирать; небольшие скопления клеток могли бы устраняться без каких-либо клинических признаков. По краткому изложению Гринберга и Грина 1976 года, Бёрнет считал этот надзор делом тимусзависимого иммунитета.
Льюис Томас (1913-1993) работал в Нью-Йоркском университете с 1954 по 1966 год (encyclopedia.com; его должность в те годы я не проверял). В 1959 году в разделе обсуждения тома под редакцией Х. С. Лоуренса, на странице 529, он высказал мнение. По изложению Гринберга и Грина (концептуальное изложение): он сказал, что сохранение единообразия типа клеток — всеобщее требование многоклеточных организмов, и заключил отсюда, что отторжение ткани, пересаженной от другого индивида (отторжение аллотрансплантата), может быть главной естественной защитой от рака. Название и издательство тома в источниках расходятся; подробности — в блоке проверки фактов.
Моя трактовка: Бёрнет исходил из клональной селекции, Томас — из биологии трансплантации; два пути пришли в одно место. В найденных мной источниках у них нет совместной публикации; название «гипотеза Бёрнета и Томаса» сложилось позднее. Позже, с 1973 по 1980 год, Томас возглавлял онкологическую больницу в Нью-Йорке (encyclopedia.com).
Иммунный надзор: гипотеза, а не лечение
Иммунный надзор (иммуннонадзор) — это представление о том, что иммунная система постоянно наблюдает за трансформированными клетками и часть из них убирает без клинических признаков (упрощённое определение). В обиходе говорят «иммунитет предотвращает рак»; гипотеза же спрашивает, для какого вида иммунитета, какой опухоли и при каких условиях это верно. Её ценность в том, что она даёт проверяемое предсказание: у животного без иммунитета рак должен возникать чаще или раньше. Термин встречается в названии книжной главы Бёрнета 1970 года; его первое употребление я не изучал. Некоторые источники называют Бёрнета и Томаса основателями гипотезы, но предвидение Эрлиха 1909 года (День 96) и почву, подготовленную Преном и Мейном, нельзя отбрасывать; поэтому я не говорю «первый».
В нынешнем употреблении идея расширена понятием «иммуноредактирование» (immunoediting); обзор Данна и коллег 2002 года называется «от иммунного надзора к ускользанию опухоли». Разница: иммунная система не только убирает, но и формирует свойства выживших опухолевых клеток.
Цена и предел: доказательства, обобщение и ложная надежда
Первый предел — доказательства. По Гринбергу и Грину, Прен и другие критиковали модель Бёрнета, указывая, что адаптивный иммунитет редко устраняет зарождающиеся опухоли и что у мышей без тимуса спонтанных опухолей бывает мало. В работе Стутмана, опубликованной в Science 8 февраля 1974 года (резюме прочитано), безтимусные голые мыши и обычные мыши при рождении подвергались действию 3-метилхолантрена; за 120 дней не обнаружилось различий ни в латентном периоде, ни в частоте местных сарком и аденом лёгкого. Автор заключил, что тимусзависимый иммунитет, по-видимому, не предотвращает развитие опухолей путём надзора. Эта находка на мышах стала серьёзным ударом по первой форме гипотезы; на человека напрямую её переносить нельзя.
Второй момент: история на этом не кончается. В 1976 году в работе под названием «Non-adaptive rejection of small tumour inocula as a model of immune surveillance» Гринберг и Грин проверяли, может ли надзор существовать и по пути, не зависящему от тимуса; мой вывод — название указывает на неадаптивный механизм. В 2001 году Шанкаран и коллеги сообщили в Nature (резюме прочитано), что лимфоциты и IFNγ защищают от сарком, вызванных канцерогенами, и от спонтанно возникающих эпителиальных карцином и формируют узнаваемость опухоли иммунной системой; авторы описали иммунитет как «внешнюю систему подавления опухолей». По одному обзору (Dunn et al., 2002; в этой сессии я не смог снова открыть страницу) вскоре после предложения гипотеза была в значительной мере оставлена. Эти два десятилетия между отрицательным и положительным результатом показывают, как наука исправляет себя сама.
Третий предел — ложная надежда. Вывод «если иммунитет убирает рак, усилив его, мы не получим рак» из этих данных не следует (мой вывод). Известно, что у пациентов с подавленным иммунитетом некоторые виды рака встречаются чаще (общие сведения; для этой статьи источник не читался); но какие именно виды и по какому механизму — отдельный спор. В этой статье нет дозы, отношения рисков или исхода у пациентов; поэтому нет данных, для которых нужно было бы привести относительный и абсолютный эффект.
Четвёртое — расстояние между идеей и лечением. Методы лечения на основе иммунитета — плоды этой идеи полвека спустя, и они будут рассмотрены в следующие дни серии с собственными доказательствами.
Остаётся
- Идея, что опухолевые клетки может узнавать иммунная система
- Рамка «своё и чужое», применённая к раку
- Мысль, что иммунитет не только убирает, но и формирует опухоль (2002)
Отпадает или ограничивается
- Допущение, что надзор ведёт только тимусзависимый иммунитет
- Вывод, что усиление иммунитета предотвратит рак
- Справедливость гипотезы в её первой форме; серьёзно пошатнулась после Стутмана 1974 года
Путь одной идеи: с 1909 по 2002 год. Ось идёт от 1900 до 2010 года. Зелёные отметки — публикации с проверенным библиографическим описанием; жёлтая отметка — заметка в обсуждении 1959 года, описание которой в источниках расходится; синие отметки — даты и описания из вторичных источников. Годы нарисованы в середине года; два события одного года показаны на двух строках.
В этой статье я не искал местной связи
О турецком имени или о первом применении, специфичном для Турции, в этой истории я не нашёл проверенного источника и никакой связи не выдумывал. Общий вывод (не из источника): поскольку лечение на основе иммунитета сегодня входит и в онкологическую практику Турции, идея этой статьи имеет косвенный исторический корень и для пациентов страны. Но для какой опухоли и какого пациента она верна — вопрос ближайших дней, а не этой статьи.
С 1909 года до сегодняшнего дня
Что проверено, что расходится
- Ссылка на Томаса 1959: Гринберг и Грин (Nature 1976;264:356-359) ссылаются на Томаса как на «Cellular and Humoral Aspects of the Hypersensitivity States, ed. H. S. Lawrence, p. 529, Cassell, London, 1959». Я же помню название «Hypersensitive States» и издательство Hoeber-Harper, Нью-Йорк; это я не проверял. Какая ссылка верна, не утверждаю; номер страницы взят только у Гринберга и Грина.
- Высказывание Томаса: содержание о «единообразии типа клеток» и отторжении аллотрансплантата взято из изложения Гринберга и Грина без кавычек; исходный текст обсуждения я не видел. Утверждения о дословной цитате здесь нет.
- Бёрнет 1957: описание Br Med J 1957;1(5022):779-786 взято из вторичных источников; страницы второй части (841-847) — из указания Дарнелла и Познера (Nat Immunol 2003;4:201), название и даты которого я не проверял. Текст не читал. Дату выпуска я не указывал; только год.
- Прен и Мейн 1957: описание JNCI 1957;18(6):769-778, doi:10.1093/jnci/18.6.769 взято из записи базы данных; резюме не читалось. «Каждая опухоль несёт собственный антиген» — общие сведения.
- Гросс и Фоли: из обзора Рибатти; в тексте работа Гросса в одном месте названа 1943, в другом 1953 годом. Я написал 1943; вторую дату выяснить не смог. Сведения о томе и страницах у Рибатти со страницы не подтверждены.
- Стутман 1974: Science 1974;183(4124):534-536, 8 февраля 1974 года; прочитано только резюме (имя автора на странице не указано; то, что работу 1974 года написал Стутман, — из других записей). 120 дней и «различий нет» — из резюме.
- Dunn et al. 2002: утверждение, что гипотеза была «вскоре в значительной мере оставлена», — из моего прежнего чтения; сегодня страницу открыть не удалось. История гипотезы не должна опираться на один источник.
- Shankaran 2001: прочитано только резюме; оно не даёт деталей линии мышей, например RAG-2, поэтому я их не писал.
- Первое употребление термина «иммунный надзор»: не изучалось; подтверждено только название главы Бёрнета 1970 года (запись Karger; текст платный и не читался).
- Биографии Бёрнета и Томаса: даты и Нобелевская премия Бёрнета — со страницы AAI; карьера Томаса — с encyclopedia.com. Должность Томаса в 1959 году не проверялась.
- Два Томаса: сегодняшний — Льюис Томас; завтрашний Э. Донналл Томас — другой человек.
- Википедия: использована только как подсказка; в список источников не включена. Доступ к некоторым сайтам (PubMed, PMC) был ограничен; затронутые места указаны выше.
Примет ли тело чужой костный мозг?
Сегодня логика отторжения трансплантата была перенесена в идею о раке. А что та же логика сказала врачу, который попытался дать пациенту с разрушенным костным мозгом костный мозг другого человека? Э. Донналл Томас и около 1957 года: я расскажу, проверив первые попытки трансплантации, кто что и когда сделал, и утверждения о «первом».
Примечание автора: Лёгким путём в этой статье было бы сказать: «Бёрнет и Томас открыли, что иммунитет следит за раком». Имеющиеся у меня источники говорят, что это была гипотеза, что её первая форма была серьёзно проверена и позже перестроена. Описание заметки Томаса 1959 года расходится; оригинальные тексты прочитать не удалось. Я не свёл всё это к одной гладкой истории.
Источники и дополнительное чтение
- Burnet FM. Cancer: a biological approach. Br Med J 1957;1(5022):779-786 (описание из вторичных источников; текст не читался; о продолжении см. заметку по проверке фактов).
- Prehn RT, Main JM. Immunity to methylcholanthrene-induced sarcomas. J Natl Cancer Inst 1957;18(6):769-778 (doi:10.1093/jnci/18.6.769; только описание; резюме не читалось).
- Thomas L. Замечание в обсуждении, в: Lawrence HS (ed.), 1959, с. 529 (указание Гринберга и Грина; название и издательство тома в источниках расходятся; оригинальный текст не читался).
- Burnet FM. The concept of immunological surveillance. Prog Tumor Res 1970;13:1-27 (doi:10.1159/000386035; запись Karger; только описание; текст платный, не читался).
- Stutman O. Tumor development after 3-methylcholanthrene in immunologically deficient athymic-nude mice. Science 1974;183(4124):534-536 (doi:10.1126/science.183.4124.534; только резюме).
- Greenberg AH, Greene M. Non-adaptive rejection of small tumour inocula as a model of immune surveillance. Nature 1976;264:356-359 (doi:10.1038/264356a0; прочитано только на уровне первой страницы).
- Shankaran V et al. IFNγ and lymphocytes prevent primary tumour development and shape tumour immunogenicity. Nature 2001;410(6832):1107-1111 (doi:10.1038/35074122; только резюме).
- Dunn GP, Bruce AT, Ikeda H, Old LJ, Schreiber RD. Cancer immunoediting: from immunosurveillance to tumor escape. Nat Immunol 2002;3(11):991-998 (doi:10.1038/ni1102-991; страница в этой сессии недоступна; из прежнего чтения).
- Ribatti D. The concept of immune surveillance against tumors: the first theories. Oncotarget (2016/2017; сведения о томе и страницах со страницы не подтверждены).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (Для общего контекста; нужный раздел для этой статьи в этой сессии не читался.)
Эта статья является 133-м днём серии «365 дней истории рака» и рассказывает как исторический эпизод о появлении гипотезы иммунного надзора в 1957-1959 годах и о её проверке в последующие годы. Это историко-популярный материал; он не является рекомендацией по диагностике или лечению; дозы лекарств не приводятся. По вопросам своего здоровья обращайтесь к врачу. Источники проверены; детали, опирающиеся на вторичный источник или не поддавшиеся прочтению, отмечены в заметках по проверке фактов.
Эта статья была полезна?
Ваш отзыв помогает нам улучшать материалы.
