هل يلحظ الجسم السرطان في داخله؟ بيرنت ولويس توماس والرقابة المناعية (1957-1959)
في هذا المقال
هل يلحظ الجسم السرطان في داخله؟ بيرنت ولويس توماس والرقابة المناعية (1957-1959)
رويتُ أمس كيف رُبطت مدة العلاج بمؤشر قابل للقياس (اليوم 132). في مقال اليوم لا يوجد دواء؛ توجد فكرة. وصفنا في اليوم 96 خاطرة باول إيرليش بأن الجهاز المناعي قد يكبح الخلايا السرطانية: لم يكن لها دليل، فانتظرت الفكرة. يروي هذا المقال كيف عادت بين 1957 و1959 من جهتين مختلفتين. تنبيهان: توماس اليوم هو لويس توماس، ولا ينبغي خلطه بإي. دونال توماس الذي يظهر غداً. ثم إن هذه قصة فرضية؛ طُرح عليها في السنوات اللاحقة سؤال جاد، وشكلها اليوم يختلف عن شكلها الأول.
الأرضية التي هُيئت في المختبر
كانت أورام الفئران المزروعة في فأر آخر قد تُرفض؛ لكن هل كان ذلك يدل على أن الورم نفسه يُتعرَّف عليه، أم على الفرق الوراثي بين الفأرين فقط؟ أتاحت التجارب على فئران متطابقة وراثياً (مرباة بالتزاوج القريب) هذا التمييز. بحسب المراجعة التاريخية لريباتي، بيّن غروس (1943) وفولي (1953) أنه يمكن توليد مناعة ضد أورام الفئران المحدثة بمادة مسرطنة. ونشر برين وماين في 1957 ورقة عن الساركومات المحدثة بالميثيل كولانثرين (عنوانها: «Immunity to methylcholanthrene-induced sarcomas»). بحسب المعرفة العامة كان هذا العمل يبيّن أن لكل ورم مستضداً خاصاً به؛ لم أقرأ ملخص الورقة الأصلية ولم أتحقق من هذه التفصيلة في هذه الجلسة.
جاء فرانك ماكفارلين بيرنت إلى السؤال من جهة أخرى. من 1944 إلى 1965 كان مدير معهد والتر وإليزا هال في ملبورن؛ واقتسم جائزة نوبل في الفسيولوجيا أو الطب لعام 1960 مع بيتر ميداور لاكتشاف التحمل المناعي المكتسب، واقترح نظرية الانتخاب الكلوني في مقالة عام 1957 (صفحة AAI). كان التحمل المكتسب يعني أن الجهاز المناعي يتعلم التمييز بين الذات والغريب (معرفة عامة، مبسطة). استنتاجي: لمن كان يرى أن الجسم يفصل «الذات» عن «الغريب»، كان التفكير في منظومة تراقب أيضاً الصور المتغيرة لاحقاً من خلاياه خطوة تالية طبيعية؛ والمصادر لا تقيم الصلة على هذا النحو.
بابان وسؤال واحد
نشر بيرنت في 1957 في المجلد الأول من British Medical Journal مقالاً من جزأين بعنوان «Cancer: a biological approach»؛ الجزء الأول في العدد 5022، الصفحات 779-786. لم أقرأ النص الأصلي؛ والملخص المفهومي أدناه يستند إلى مصادر ثانوية وليس اقتباساً حرفياً. قد تمنح الطفرات الجسدية الخلايا خصائص مستضدية جديدة؛ وقد يتعرف الجهاز المناعي عليها ويزيلها؛ وقد تُزال تجمعات صغيرة من الخلايا دون أي علامة سريرية. بحسب ملخص غرينبرغ وغرين عام 1976، كان بيرنت يعدّ هذه الرقابة من عمل المناعة المعتمدة على الغدة الصعترية.
عمل لويس توماس (1913-1993) في جامعة نيويورك من 1954 إلى 1966 (encyclopedia.com؛ لم أتحقق من منصبه في تلك السنوات). وفي 1959، في قسم المناقشة من مجلد حرّره هـ. س. لورنس، في الصفحة 529، طرح رأياً. بحسب رواية غرينبرغ وغرين (ملخص مفهومي): قال إن الحفاظ على تجانس نوع الخلية شرط عام للكائنات عديدة الخلايا، واستنتج من ذلك أن رفض النسيج المزروع من فرد آخر (رفض الطُّعم الغيري) قد يكون الدفاع الطبيعي الرئيس ضد السرطان. وعنوان المجلد وناشره يختلفان بين المصادر؛ وتفاصيل ذلك في مربع التحقق من الوقائع.
تفسيري: انطلق بيرنت من الانتخاب الكلوني وانطلق توماس من بيولوجيا الزرع؛ والطريقان بلغا المكان نفسه. في المصادر التي بحثتُ فيها لا يوجد منشور مشترك لهما؛ وتسمية «فرضية بيرنت وتوماس» صيغت لاحقاً. ثم ترأس توماس بين 1973 و1980 مستشفى للسرطان في نيويورك (encyclopedia.com).
الرقابة المناعية: فرضية لا علاج
الرقابة المناعية (immunosurveillance) هي فكرة أن الجهاز المناعي يراقب الخلايا المتحولة باستمرار ويزيل بعضها دون علامة سريرية (تعريف مبسط). في الكلام اليومي يقال «المناعة تمنع السرطان»؛ أما الفرضية فتسأل: لأي نوع من المناعة، ولأي ورم، وفي أي ظروف يصح ذلك. وقيمتها أنها تعطي تنبؤاً قابلاً للاختبار: الحيوان المحروم من المناعة ينبغي أن يصاب بالسرطان أكثر أو أبكر. يرد المصطلح في عنوان فصل كتاب لبيرنت عام 1970؛ ولم أبحث في أول استخدام له. تسمي بعض المصادر بيرنت وتوماس مؤسسَي الفرضية، لكن استشراف إيرليش عام 1909 (اليوم 96) وأرضية برين وماين لا ينبغي إسقاطهما؛ ولذلك لا أقول «الأول».
في الاستخدام الحالي وُسّعت الفكرة بمفهوم «التحرير المناعي» (immunoediting)؛ وعنوان مراجعة دَن وزملائه عام 2002 هو «من الرقابة المناعية إلى إفلات الورم». الفرق: الجهاز المناعي لا يزيل فحسب، بل يشكّل أيضاً خصائص الخلايا الورمية الباقية.
الثمن والحد: الدليل والتعميم والأمل الكاذب
الحد الأول هو الدليل. بحسب غرينبرغ وغرين، انتقد برين وآخرون نموذج بيرنت، قائلين إن المناعة التكيفية نادراً ما تزيل الأورام الوليدة، وإن الفئران بلا غدة صعترية لا تظهر فيها أورام تلقائية إلا قليلاً. في دراسة ستوتمان المنشورة في Science في 8 شباط/فبراير 1974 (قرئ الملخص) عُرّضت فئران عارية بلا غدة صعترية وفئران عادية عند الولادة لـ3-ميثيل كولانثرين؛ وفي 120 يوماً لم يظهر فرق لا في فترة الكمون ولا في تواتر الساركومات الموضعية وأورام الرئة الغدية. وخلص المؤلف إلى أن المناعة المعتمدة على الغدة الصعترية لا يبدو أنها تمنع نشوء الورم عبر الرقابة. كانت هذه النتيجة على الفئران ضربة جدية للشكل الأول للفرضية؛ ولا يجوز نقلها مباشرة إلى الإنسان.
النقطة الثانية أن القصة لا تنتهي هنا. في 1976 اختبر غرينبرغ وغرين، في ورقة عنوانها «Non-adaptive rejection of small tumour inocula as a model of immune surveillance»، هل يمكن أن توجد الرقابة بطريق مستقل عن الغدة الصعترية أيضاً؛ واستنتاجي أن العنوان يشير إلى آلية غير تكيفية. وفي 2001 أفاد شانكاران وزملاؤه في Nature (قرئ الملخص) بأن الخلايا اللمفاوية وIFNγ تحمي من الساركومات المحدثة بمواد مسرطنة ومن السرطانات الظهارية التي تنشأ تلقائياً وتشكّل قابلية الورم لأن يتعرف عليه الجهاز المناعي؛ ووصف المؤلفون المناعة بأنها «منظومة كابحة للورم من الخارج». وبحسب مراجعة (Dunn et al., 2002؛ لم أستطع الوصول إلى الصفحة من جديد في هذه الجلسة) كانت الفرضية قد تُركت إلى حد كبير بعد اقتراحها بوقت قصير. هذان العقدان بين النتيجة السلبية والإيجابية يبيّنان كيف يصحح العلم نفسه.
الحد الثالث هو الأمل الكاذب. الاستنتاج «إذا كانت المناعة تزيل السرطان فبتقويتها لن نصاب به» لا يلزم من هذه المعطيات (استنتاجي). من المعروف أن بعض السرطانات أكثر تواتراً لدى المرضى ذوي المناعة المكبوتة (معرفة عامة؛ لم تُقرأ لهذا المقال مصادر)؛ لكن أي السرطانات وبأي آلية نقاش منفصل. لا توجد في هذا المقال جرعة ولا نسبة خطر ولا نتيجة لمرضى؛ لذلك لا توجد معطيات يُعطى لها الأثر النسبي والمطلق.
الرابع هو المسافة بين الفكرة والعلاج. العلاجات القائمة على المناعة ثمار لهذه الفكرة بعد نصف قرن، وستُتناول في أيام السلسلة اللاحقة بأدلتها الخاصة.
ما يبقى
- فكرة أن الجهاز المناعي يستطيع التعرف على الخلايا الورمية
- إطار «الذات والغريب» مطبقاً على السرطان
- الفكرة أن المناعة لا تزيل الورم فحسب بل تشكّله (2002)
ما يسقط أو يُقيَّد
- الافتراض أن المناعة المعتمدة على الغدة الصعترية وحدها تمارس الرقابة
- الاستنتاج أن تقوية المناعة تمنع السرطان
- صحة الفرضية في شكلها الأول؛ اهتزت بجدية بعد ستوتمان 1974
مسار فكرة: من 1909 إلى 2002. يمتد المحور من 1900 إلى 2010. العلامات الخضراء منشورات أُكدت بياناتها المرجعية؛ والعلامة الصفراء هي ملاحظة المناقشة لعام 1959 التي تتضارب بياناتها بين المصادر؛ والعلامات الزرقاء تواريخ وبيانات مأخوذة من مصادر ثانوية. رُسمت السنوات في منتصف السنة؛ وحدثان من السنة نفسها يظهران في صفين.
لم أبحث في هذا المقال عن صلة محلية
لم أجد مصدراً موثقاً لاسم تركي أو لأول استخدام خاص بتركيا في هذه القصة، ولم أختلق صلة. استنتاج عام (ليس من مصدر): بما أن العلاجات القائمة على المناعة صارت اليوم جزءاً من الممارسة الأورامية في تركيا أيضاً، فإن فكرة هذا المقال لها جذر تاريخي غير مباشر لمرضى ذلك البلد كذلك. غير أن صحتها لأي ورم ولأي مريض سؤال الأيام القادمة، لا هذا المقال.
من 1909 إلى اليوم
ما جرى التحقق منه وما يتضارب
- بيانات توماس 1959: يحيل غرينبرغ وغرين (Nature 1976;264:356-359) إلى توماس بصيغة «Cellular and Humoral Aspects of the Hypersensitivity States, ed. H. S. Lawrence, p. 529, Cassell, London, 1959». أما ما أتذكره أنا فهو العنوان «Hypersensitive States» والناشر Hoeber-Harper في نيويورك؛ ولم أتحقق منه. لا أقول أيهما الصحيح؛ ورقم الصفحة من غرينبرغ وغرين وحدهما.
- قول توماس: مضمون «تجانس نوع الخلية» ورفض الطُّعم الغيري مأخوذ من رواية غرينبرغ وغرين بلا علامتي اقتباس؛ ولم أرَ نص المناقشة الأصلي. لا ادعاء هنا باقتباس حرفي.
- بيرنت 1957: بيانات Br Med J 1957;1(5022):779-786 أُخذت من مصادر ثانوية؛ وصفحات الجزء الثاني (841-847) من إسناد دارنل وبوزنر (Nat Immunol 2003;4:201) ولم أتحقق من عنوانه ولا تواريخه. لم أقرأ النص. لم أذكر تاريخ العدد؛ السنة فقط.
- برين وماين 1957: بيانات JNCI 1957;18(6):769-778, doi:10.1093/jnci/18.6.769 من سجل قاعدة بيانات؛ ولم يُقرأ الملخص. «لكل ورم مستضد خاص به» معرفة عامة.
- غروس وفولي: من مراجعة ريباتي؛ ويذكر النص عمل غروس في موضع بأنه 1943 وفي آخر 1953. كتبتُ 1943؛ ولم أستطع حسم التاريخ الثاني. ولم أؤكد من الصفحة تفاصيل المجلد والصفحات عند ريباتي.
- ستوتمان 1974: Science 1974;183(4124):534-536، 8 شباط/فبراير 1974؛ قرئ الملخص فقط (لم يُدرج اسم المؤلف في الصفحة؛ وكون دراسة 1974 لستوتمان من سجلات أخرى). والـ120 يوماً و«لا فرق» من الملخص.
- Dunn et al. 2002: عبارة أن الفرضية «تُركت إلى حد كبير بعد وقت قصير» من قراءتي السابقة؛ ولم أستطع الوصول إلى الصفحة اليوم. ولا ينبغي أن يستند تاريخ الفرضية إلى مصدر واحد.
- Shankaran 2001: قرئ الملخص فقط؛ ولا يعطي الملخص تفصيل سلالة الفأر مثل RAG-2، فلم أكتبه.
- أول استخدام لمصطلح «الرقابة المناعية»: لم يُبحث؛ وتأكد فقط عنوان فصل بيرنت لعام 1970 (سجل Karger؛ النص مدفوع ولم يُقرأ).
- سيرتا بيرنت وتوماس: تواريخ بيرنت وجائزته من صفحة AAI؛ ومسيرة توماس من encyclopedia.com. ولم يُتحقق من منصب توماس في 1959.
- توماسان: توماس اليوم هو لويس توماس؛ وإي. دونال توماس غداً شخص آخر.
- ويكيبيديا: استُخدمت إشارةً فقط؛ ولم تدرج في قائمة المصادر. وكان الوصول إلى بعض المواقع (PubMed وPMC) مقيداً؛ وذُكرت المواضع المتأثرة أعلاه.
هل يقبل الجسم نخاع عظم غيره؟
نُقل اليوم منطق رفض الزرع إلى فكرة عن السرطان. فماذا قال المنطق نفسه لطبيب حاول أن يعطي مريضاً دُمّر نخاع عظمه نخاع إنسان آخر؟ إي. دونال توماس وحوالي 1957: سأرويه متحققاً من أولى محاولات الزرع، ومن فعل ماذا ومتى، ومن مزاعم «الأول».
ملاحظة الكاتب: كان الطريق السهل في هذا المقال أن أقول «اكتشف بيرنت وتوماس أن المناعة تراقب السرطان». تقول المصادر التي بين يدي إنها كانت فرضية، وإن شكلها الأول اختُبر بجدية ثم أعيد بناؤه لاحقاً. وبيانات ملاحظة توماس لعام 1959 متضاربة؛ ولم أستطع قراءة النصوص الأصلية. ولم أختزل ذلك كله في قصة ملساء واحدة.
المصادر ومزيد من القراءة
- Burnet FM. Cancer: a biological approach. Br Med J 1957;1(5022):779-786 (البيانات من مصادر ثانوية؛ لم يُقرأ النص؛ وللتتمة انظر ملاحظة التحقق من الوقائع).
- Prehn RT, Main JM. Immunity to methylcholanthrene-induced sarcomas. J Natl Cancer Inst 1957;18(6):769-778 (doi:10.1093/jnci/18.6.769؛ البيانات فقط؛ لم يُقرأ الملخص).
- Thomas L. ملاحظة مناقشة، في: Lawrence HS (ed.)، 1959، ص. 529 (بإسناد غرينبرغ وغرين؛ عنوان المجلد وناشره متضاربان بين المصادر؛ لم يُقرأ النص الأصلي).
- Burnet FM. The concept of immunological surveillance. Prog Tumor Res 1970;13:1-27 (doi:10.1159/000386035؛ سجل Karger؛ البيانات فقط؛ النص مدفوع ولم يُقرأ).
- Stutman O. Tumor development after 3-methylcholanthrene in immunologically deficient athymic-nude mice. Science 1974;183(4124):534-536 (doi:10.1126/science.183.4124.534؛ الملخص فقط).
- Greenberg AH, Greene M. Non-adaptive rejection of small tumour inocula as a model of immune surveillance. Nature 1976;264:356-359 (doi:10.1038/264356a0؛ قرئ على مستوى الصفحة الأولى فقط).
- Shankaran V et al. IFNγ and lymphocytes prevent primary tumour development and shape tumour immunogenicity. Nature 2001;410(6832):1107-1111 (doi:10.1038/35074122؛ الملخص فقط).
- Dunn GP, Bruce AT, Ikeda H, Old LJ, Schreiber RD. Cancer immunoediting: from immunosurveillance to tumor escape. Nat Immunol 2002;3(11):991-998 (doi:10.1038/ni1102-991؛ تعذر الوصول إلى الصفحة في هذه الجلسة؛ من قراءة سابقة).
- Ribatti D. The concept of immune surveillance against tumors: the first theories. Oncotarget (2016/2017؛ لم تؤكَّد تفاصيل المجلد والصفحات من الصفحة).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (للسياق العام؛ لم يُقرأ الجزء المعني لهذا المقال في هذه الجلسة.)
هذه المقالة هي اليوم 133 من سلسلة «365 يوماً من تاريخ السرطان» وتروي بوصفها حدثاً تاريخياً نشوء فرضية الرقابة المناعية بين 1957 و1959 واختبارها في السنوات التالية. هي مادة تاريخية-تعميمية؛ وليست توصية تشخيصية أو علاجية؛ ولم تُذكر جرعات دوائية. لقرارات صحتكم استشيروا طبيبكم. المصادر جرى التحقق منها؛ والتفاصيل التي تستند إلى مصدر ثانوي أو تعذرت قراءتها مبينة في ملاحظات التحقق من الوقائع.
هل كان هذا المقال مفيدًا لك؟
تساعدنا ملاحظاتك على تحسين المحتوى.
