آیا بدن سرطانِ درون خود را درمی‌یابد؟ برنت، لوئیس توماس و نظارت ایمنی (۱۹۵۷ تا ۱۹۵۹
در این مقاله
آیا بدن سرطانِ درون خود را درمی‌یابد؟ برنت، لوئیس توماس و نظارت ایمنی (۱۹۵۷ تا ۱۹۵۹)
دیروز داستان بستن مدت درمان به یک نشانگر قابل‌اندازه‌گیری را گفتیم (روز ۱۳۲). نوشتهٔ امروز دارو ندارد؛ یک ایده دارد. در روز ۹۶ اندیشهٔ پاول ارلیش را شرح دادیم که دستگاه ایمنی شاید سلول‌های سرطانی را مهار کند: شواهدی نداشت و ایده منتظر ماند. این نوشته می‌گوید این ایده میان ۱۹۵۷ و ۱۹۵۹ از دو سو چگونه بازگشت. دو هشدار: توماسِ امروز لوئیس توماس است و نباید با ای. دونال توماس که فردا می‌آید اشتباه گرفته شود. دیگر اینکه این داستان یک فرضیه است؛ در سال‌های بعد جدی به پرسش گرفته شد و شکل امروزش با شکل نخستش فرق دارد.
زمینه‌ای که در آزمایشگاه آماده شد
تومورهای موش که به موش دیگری پیوند می‌خوردند می‌توانستند پس زده شوند؛ اما آیا این نشان می‌داد که خود تومور شناسایی می‌شود یا فقط تفاوت ژنتیکی دو موش؟ آزمایش با موش‌های همخون (از نظر ژنتیکی یکسان) این تمایز را ممکن کرد. بنا بر مرور تاریخی ریباتی، گراس (۱۹۴۳) و فولی (۱۹۵۳) نشان دادند که می‌توان در برابر تومورهای موش که با ماده سرطان‌زا ایجاد شده‌اند ایمنی پدید آورد. پرن و مین در ۱۹۵۷ مقاله‌ای دربارهٔ سارکوم‌های ناشی از متیل‌کولانترن منتشر کردند (عنوان: «Immunity to methylcholanthrene-induced sarcomas»). بنا بر دانش عمومی، این کار نشان می‌داد هر تومور آنتی‌ژن ویژهٔ خود را دارد؛ چکیدهٔ مقالهٔ اصلی را نخواندم و این جزئیات را در این نشست راستی‌آزمایی نکردم.
فرانک مک‌فارلین برنت از جای دیگری به این پرسش رسید. از ۱۹۴۴ تا ۱۹۶۵ مدیر مؤسسهٔ والتر و الیزا هال در ملبورن بود؛ جایزهٔ نوبل فیزیولوژی یا پزشکی ۱۹۶۰ را با پیتر مداوار برای کشف تحمل ایمنی اکتسابی تقسیم کرد و نظریهٔ انتخاب کلونی را در مقاله‌ای در ۱۹۵۷ پیشنهاد کرد (صفحهٔ AAI). تحمل اکتسابی یعنی دستگاه ایمنی یاد می‌گیرد خودی را از بیگانه جدا کند (دانش عمومی، ساده‌شده). استنتاج من: برای کسی که می‌گفت بدن «خودی» را از «بیگانه» جدا می‌کند، اندیشیدن به دستگاهی که شکل‌های بعداً تغییریافتهٔ سلول‌های خودی را هم می‌پاید گام بعدیِ طبیعی بود؛ منابع پیوند را چنین نمی‌سازند.
دو در، یک پرسش
برنت در ۱۹۵۷ در مجلد نخست British Medical Journal نوشته‌ای دو بخشی با عنوان «Cancer: a biological approach» منتشر کرد؛ بخش نخست در شمارهٔ ۵۰۲۲، صفحه‌های ۷۷۹ تا ۷۸۶ است. متن اصلی را نخواندم؛ خلاصهٔ مفهومی زیر بر منابع ثانویه تکیه دارد و نقل‌قول عینی نیست. جهش‌های تنی می‌توانند به سلول‌ها ویژگی‌های آنتی‌ژنی تازه بدهند؛ دستگاه ایمنی ممکن است آن‌ها را بشناسد و بزداید؛ خوشه‌های کوچک سلولی شاید بی‌هیچ نشانهٔ بالینی از میان بروند. بنا بر خلاصهٔ گرینبرگ و گرین در ۱۹۷۶، برنت این پایش را کار ایمنی وابسته به تیموس می‌دانست.
لوئیس توماس (۱۹۱۳ تا ۱۹۹۳) از ۱۹۵۴ تا ۱۹۶۶ در دانشگاه نیویورک کار کرد (encyclopedia.com؛ عنوان او را در آن سال‌ها راستی‌آزمایی نکردم). در ۱۹۵۹، در بخش بحث مجلدی که اچ. اس. لارنس ویراستار آن بود، در صفحهٔ ۵۲۹، دیدگاهی مطرح کرد. بنا بر گزارش گرینبرگ و گرین (خلاصهٔ مفهومی): گفت حفظ یکنواختی نوع سلول نیاز همگانی موجودات پرسلولی است و از آن نتیجه گرفت که پس‌زدن بافتِ پیوندی از فرد دیگر (پس‌زدن آلوگرافت) می‌تواند دفاع طبیعی اصلی در برابر سرطان باشد. عنوان و ناشر آن مجلد در منابع فرق دارد؛ جزئیات در جعبهٔ راستی‌آزمایی است.
تفسیر من: برنت از انتخاب کلونی شروع می‌کرد و توماس از زیست‌شناسی پیوند؛ دو راه به یک جا رسید. در منابعی که جستم نوشتهٔ مشترکی از آن‌ها نیست؛ نام «فرضیهٔ برنت و توماس» بعدها ساخته شد. توماس بعدها، از ۱۹۷۳ تا ۱۹۸۰، ریاست یک بیمارستان سرطان در نیویورک را بر عهده داشت (encyclopedia.com).
نظارت ایمنی: یک فرضیه، نه یک درمان
نظارت ایمنی (ایمونوسرویلانس) این اندیشه است که دستگاه ایمنی پیوسته سلول‌های دگرگون‌شده را می‌پاید و بخشی از آن‌ها را بی‌نشانهٔ بالینی برمی‌دارد (تعریف ساده‌شده). در زبان روزمره می‌گویند «ایمنی جلوی سرطان را می‌گیرد»؛ فرضیه اما می‌پرسد این برای کدام نوع ایمنی، کدام تومور و در چه شرایطی درست است. ارزش آن در این است که پیش‌بینی آزمون‌پذیر می‌دهد: جانداری که ایمنی ندارد باید سرطان را بیشتر یا زودتر بگیرد. این اصطلاح در عنوان یک فصل کتاب از برنت در ۱۹۷۰ آمده است؛ نخستین کاربردش را بررسی نکردم. برخی منابع برنت و توماس را بنیان‌گذار فرضیه می‌نامند، اما پیش‌بینی ارلیش در ۱۹۰۹ (روز ۹۶) و زمینهٔ پرن و مین را نباید کنار گذاشت؛ از این رو «نخستین» نمی‌گویم.
در کاربرد امروز این ایده با مفهوم «ایمونوادیتینگ» گسترده شده است؛ عنوان مرور ۲۰۰۲ دان و همکاران «از نظارت ایمنی تا گریز تومور» است. تفاوت: دستگاه ایمنی فقط برنمی‌دارد، ویژگی‌های سلول‌های توموری باقی‌مانده را هم شکل می‌دهد.
بها و حد: شواهد، تعمیم و امید کاذب
حد نخست شواهد است. بنا بر گرینبرگ و گرین، پرن و دیگران مدل برنت را نقد کردند و گفتند ایمنی تطبیقی به‌ندرت تومورهای آغازین را برمی‌دارد و در موش‌های بدون تیموس تومور خودبه‌خودی کم دیده می‌شود. در پژوهش استوتمن که ۸ فوریهٔ ۱۹۷۴ در Science منتشر شد (چکیده خوانده شد)، موش‌های برهنهٔ بدون تیموس و موش‌های عادی هنگام تولد در معرض ۳-متیل‌کولانترن قرار گرفتند؛ در ۱۲۰ روز نه در دورهٔ نهفتگی و نه در بسامد سارکوم‌های موضعی و آدنوم‌های ریه تفاوتی پیدا نشد. نویسنده نتیجه گرفت که ایمنی وابسته به تیموس ظاهراً با نظارت جلوی رشد تومور را نمی‌گیرد. این یافتهٔ موشی ضربه‌ای جدی به شکل نخست فرضیه بود؛ مستقیم به انسان قابل انتقال نیست.
نکتهٔ دوم اینکه داستان اینجا تمام نمی‌شود. گرینبرگ و گرین در ۱۹۷۶ در مقاله‌ای با عنوان «Non-adaptive rejection of small tumour inocula as a model of immune surveillance» آزمودند که آیا نظارت از راهی مستقل از تیموس هم می‌تواند وجود داشته باشد؛ استنتاج من این است که عنوان به سازوکاری غیرتطبیقی اشاره دارد. در ۲۰۰۱ شانکاران و همکاران در Nature (چکیده خوانده شد) گزارش کردند که لنفوسیت‌ها و IFNγ در برابر سارکوم‌های ناشی از مواد سرطان‌زا و کارسینوم‌های اپیتلیال خودبه‌خود پدیدآمده محافظت می‌کنند و شناسایی‌پذیری تومور را برای دستگاه ایمنی شکل می‌دهند؛ نویسندگان ایمنی را «نظام سرکوب‌گر تومور از بیرون» توصیف کردند. بنا بر یک مرور (Dunn et al., 2002؛ در این نشست دوباره به صفحه دسترسی نیافتم) فرضیه اندکی پس از پیشنهاد تا حد زیادی رها شده بود. این دو دهه میان نتیجهٔ منفی و مثبت نشان می‌دهد علم چگونه خود را اصلاح می‌کند.
حد سوم امید کاذب است. استنتاج «اگر ایمنی سرطان را برمی‌دارد، با تقویت آن سرطان نمی‌گیریم» از این داده‌ها برنمی‌آید (استنتاج من). شناخته شده است که در بیماران با ایمنی سرکوب‌شده برخی سرطان‌ها بیشتر دیده می‌شوند (دانش عمومی؛ برای این نوشته منبعی خوانده نشد)؛ اما اینکه کدام سرطان‌ها و با چه سازوکاری، بحثی جداست. در این نوشته دوز، نسبت خطر یا پیامد بیمار نیست؛ از این رو دادهٔ دیگری نیست که برایش اثر نسبی و مطلق بیاید.
چهارم، فاصلهٔ میان یک ایده و یک درمان است. درمان‌های مبتنی بر ایمنی محصول این ایده نیم قرن بعدند و در روزهای بعدی مجموعه با شواهد خودشان بررسی می‌شوند.
می‌ماند
- ایدهٔ اینکه دستگاه ایمنی می‌تواند سلول‌های توموری را بشناسد
- چارچوب «خودی و بیگانه» که بر سرطان اعمال شد
- اندیشهٔ اینکه ایمنی تومور را فقط برنمی‌دارد، شکل هم می‌دهد (۲۰۰۲)
می‌ریزد یا محدود می‌شود
- فرض اینکه فقط ایمنی وابسته به تیموس نظارت می‌کند
- استنتاج اینکه تقویت ایمنی جلوی سرطان را می‌گیرد
- درستیِ فرضیه در شکل نخست؛ پس از استوتمن ۱۹۷۴ جدی تکان خورد
راه یک ایده: از ۱۹۰۹ تا ۲۰۰۲. محور از ۱۹۰۰ تا ۲۰۱۰ است. نشانه‌های سبز انتشاراتی‌اند که مشخصاتشان راستی‌آزمایی شده؛ نشانهٔ زرد یادداشت بحث ۱۹۵۹ است که مشخصاتش میان منابع ناهمخوان است؛ نشانه‌های آبی تاریخ‌ها و مشخصات برگرفته از منابع ثانویه‌اند. سال‌ها در میانهٔ سال رسم شده‌اند؛ دو رویداد یک سال در دو ردیف آمده‌اند.
در این نوشته پیوند محلی نجستم
دربارهٔ نامی از ترکیه یا نخستین کاربرد ویژهٔ ترکیه در این داستان منبع تأییدشده‌ای نیافتم و پیوندی نساختم. یک استنتاج کلی (نه از منبع): چون درمان‌های مبتنی بر ایمنی امروز بخشی از عمل انکولوژی در ترکیه هم هستند، ایدهٔ این نوشته برای بیماران آن کشور هم ریشه‌ای تاریخی و غیرمستقیم دارد. با این حال اینکه این ایده برای کدام تومور و کدام بیمار درست است پرسش روزهای آینده است، نه این نوشته.
از ۱۹۰۹ تا امروز
چه چیزی راستی‌آزمایی شد، چه چیزی ناهمخوان است
- مشخصات توماس ۱۹۵۹: گرینبرگ و گرین (Nature 1976;264:356-359) توماس را چنین ارجاع می‌دهند: «Cellular and Humoral Aspects of the Hypersensitivity States, ed. H. S. Lawrence, p. 529, Cassell, London, 1959». آنچه من به یاد دارم عنوان «Hypersensitive States» و ناشر Hoeber-Harper در نیویورک است؛ آن را راستی‌آزمایی نکردم. نمی‌گویم کدام درست است؛ شماره صفحه فقط از گرینبرگ و گرین است.
- سخن توماس: محتوای «یکنواختی نوع سلول» و پس‌زدن آلوگرافت از گزارش بدون گیومهٔ گرینبرگ و گرین است؛ متن اصلی بحث را ندیدم. ادعای نقل‌قول عینی در اینجا نیست.
- برنت ۱۹۵۷: مشخصات Br Med J 1957;1(5022):779-786 از منابع ثانویه گرفته شد؛ صفحه‌های بخش دوم (841-847) از ارجاع دارنل و پوزنر (Nat Immunol 2003;4:201) است و عنوان و تاریخ‌هایش را راستی‌آزمایی نکردم. متن را نخواندم. تاریخ شماره را ننوشتم؛ فقط سال.
- پرن و مین ۱۹۵۷: مشخصات JNCI 1957;18(6):769-778, doi:10.1093/jnci/18.6.769 از یک رکورد پایگاه داده است؛ چکیده خوانده نشد. «هر تومور آنتی‌ژن ویژهٔ خود را دارد» دانش عمومی است.
- گراس و فولی: از مرور ریباتی؛ متن کار گراس را یک‌جا ۱۹۴۳ و جای دیگر ۱۹۵۳ می‌آورد. ۱۹۴۳ را نوشتم؛ تاریخ دوم را نتوانستم روشن کنم. جزئیات مجلد و صفحهٔ ریباتی را از صفحه تأیید نکردم.
- استوتمن ۱۹۷۴: Science 1974;183(4124):534-536، ۸ فوریهٔ ۱۹۷۴؛ فقط چکیده خوانده شد (نام نویسنده در صفحه نبود؛ اینکه پژوهش ۱۹۷۴ از استوتمن است از رکوردهای دیگر است). ۱۲۰ روز و «تفاوتی نیست» از چکیده است.
- Dunn et al. 2002: عبارت «اندکی پس از آن تا حد زیادی رها شد» از خوانش پیشین من است؛ امروز به صفحه دسترسی نیافتم. تاریخ فرضیه نباید بر یک منبع تکیه کند.
- Shankaran 2001: فقط چکیده خوانده شد؛ چکیده جزئیات ردهٔ موش مانند RAG-2 نمی‌دهد، پس ننوشتم.
- نخستین کاربرد اصطلاح «نظارت ایمنی»: بررسی نشد؛ فقط عنوان فصل ۱۹۷۰ برنت تأیید شد (رکورد Karger؛ متن پولی است و خوانده نشد).
- زندگی‌نامهٔ برنت و توماس: تاریخ‌ها و نوبل برنت از صفحهٔ AAI؛ کارنامهٔ توماس از encyclopedia.com. عنوان توماس در ۱۹۵۹ راستی‌آزمایی نشد.
- دو توماس: امروزی لوئیس توماس است؛ ای. دونال توماسِ فردا شخص دیگری است.
- ویکی‌پدیا: فقط به‌عنوان سرنخ به کار رفت؛ در فهرست منابع نیامده است. دسترسی به برخی پایگاه‌ها (PubMed، PMC) محدود بود؛ جاهای متأثر در بالا ذکر شد.
آیا بدن مغز استخوان دیگری را می‌پذیرد؟
امروز منطق پس‌زدن پیوند به یک ایده دربارهٔ سرطان منتقل شد. پس همین منطق به پزشکی که می‌خواست به بیماری با مغز استخوان ازبین‌رفته مغز استخوان فردی دیگر بدهد چه گفت؟ ای. دونال توماس و حدود ۱۹۵۷: آن را با راستی‌آزمایی نخستین تلاش‌های پیوند، اینکه چه کسی چه کرد و کی، و ادعاهای «نخستین» روایت می‌کنم.
یادداشت نویسنده: راه آسان این نوشته گفتن «برنت و توماس کشف کردند که ایمنی مراقب سرطان است» بود. منابعی که در دست دارم می‌گویند این یک فرضیه بود، شکل نخستش جدی آزمون شد و بعدها بازسازی شد. مشخصات یادداشت ۱۹۵۹ توماس ناهمخوان است؛ متن‌های اصلی را نتوانستم بخوانم. این‌ها را به یک داستان صاف فروکاستم نکردم.
منابع و مطالعهٔ بیشتر
- Burnet FM. Cancer: a biological approach. Br Med J 1957;1(5022):779-786 (مشخصات از منابع ثانویه؛ متن خوانده نشد؛ برای ادامه به یادداشت راستی‌آزمایی نگاه کنید).
- Prehn RT, Main JM. Immunity to methylcholanthrene-induced sarcomas. J Natl Cancer Inst 1957;18(6):769-778 (doi:10.1093/jnci/18.6.769؛ فقط مشخصات؛ چکیده خوانده نشد).
- Thomas L. یادداشت بحث، در: Lawrence HS (ed.)، 1959، ص. 529 (به ارجاع گرینبرگ و گرین؛ عنوان و ناشر مجلد در منابع ناهمخوان است؛ متن اصلی خوانده نشد).
- Burnet FM. The concept of immunological surveillance. Prog Tumor Res 1970;13:1-27 (doi:10.1159/000386035؛ رکورد Karger؛ فقط مشخصات؛ متن پولی است و خوانده نشد).
- Stutman O. Tumor development after 3-methylcholanthrene in immunologically deficient athymic-nude mice. Science 1974;183(4124):534-536 (doi:10.1126/science.183.4124.534؛ فقط چکیده).
- Greenberg AH, Greene M. Non-adaptive rejection of small tumour inocula as a model of immune surveillance. Nature 1976;264:356-359 (doi:10.1038/264356a0؛ فقط در حد صفحهٔ نخست خوانده شد).
- Shankaran V et al. IFNγ and lymphocytes prevent primary tumour development and shape tumour immunogenicity. Nature 2001;410(6832):1107-1111 (doi:10.1038/35074122؛ فقط چکیده).
- Dunn GP, Bruce AT, Ikeda H, Old LJ, Schreiber RD. Cancer immunoediting: from immunosurveillance to tumor escape. Nat Immunol 2002;3(11):991-998 (doi:10.1038/ni1102-991؛ صفحه در این نشست در دسترس نبود؛ از خوانش پیشین).
- Ribatti D. The concept of immune surveillance against tumors: the first theories. Oncotarget (2016/2017؛ جزئیات مجلد و صفحه از صفحه تأیید نشد).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (برای بافت کلی؛ بخش مربوط برای این نوشته در این نشست خوانده نشد.)
این نوشته روز ۱۳۳ مجموعهٔ «۳۶۵ روز تاریخ سرطان» است و پیدایش فرضیهٔ نظارت ایمنی در ۱۹۵۷ تا ۱۹۵۹ و آزمون آن در سال‌های بعد را به‌عنوان یک رویداد تاریخی شرح می‌دهد. محتوایی تاریخی-عامه‌پسند است؛ توصیهٔ تشخیصی یا درمانی نیست؛ دوز دارویی داده نشده است. برای تصمیم‌های مربوط به سلامتی خود با پزشک مشورت کنید. منابع راستی‌آزمایی شده‌اند؛ جزئیاتی که بر منبع ثانویه تکیه دارند یا خوانده نشدند در یادداشت‌های راستی‌آزمایی آمده‌اند.
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
