Observă trupul cancerul din interiorul lui? Burnet, Lewis Thomas și supravegherea imunitară (1957-1959)
În acest articol
Observă trupul cancerul din interiorul lui? Burnet, Lewis Thomas și supravegherea imunitară (1957-1959)
Ieri am povestit cum durata unui tratament a fost legată de un indicator măsurabil (Ziua 132). Astăzi nu avem un medicament, ci o idee. În Ziua 96 am descris gândul lui Paul Ehrlich că sistemul imunitar ar putea ține în frâu celulele canceroase: dovada lipsea, iar ideea a așteptat. Articolul de față povestește cum s-a întors ea între 1957 și 1959, din două direcții. Două avertismente: Thomas de azi este Lewis Thomas, a nu fi confundat cu E. Donnall Thomas, care apare mâine. Și aceasta este povestea unei ipoteze; ea a fost pusă serios sub semnul întrebării în anii următori, iar forma ei de azi diferă de cea dintâi.
Terenul pregătit în laborator
Tumorile de șoarece transplantate la alt șoarece puteau fi respinse; dar arăta asta că tumora însăși era recunoscută sau doar diferența genetică dintre cei doi șoareci? Experimentele cu șoareci identici genetic (consangvinizați) au făcut posibilă această distincție. După sinteza istorică a lui Ribatti, Gross (1943) și Foley (1953) au arătat că se poate dezvolta imunitate împotriva tumorilor de șoarece produse de un carcinogen. În 1957, Prehn și Main au publicat o lucrare despre sarcoame produse de metilcolantren (titlul: „Immunity to methylcholanthrene-induced sarcomas”). După cunoștințele generale, lucrarea arăta că fiecare tumoră poartă un antigen propriu; nu am citit rezumatul lucrării originale și nu am verificat acest detaliu în această sesiune.
Frank Macfarlane Burnet a ajuns la întrebare din altă parte. Din 1944 până în 1965 a condus Walter and Eliza Hall Institute din Melbourne; a împărțit Premiul Nobel pentru Fiziologie sau Medicină din 1960 cu Peter Medawar pentru descoperirea toleranței imunologice dobândite și a propus teoria selecției clonale într-un articol din 1957 (pagina AAI). Toleranța dobândită însemna că sistemul imunitar învață să deosebească ce este propriu de ce este străin (cunoștințe generale, simplificat). Deducția mea: pentru cineva care susținea că trupul separă „propriul” de „străin”, un sistem care urmărește și variantele ulterior modificate ale propriilor celule era un pas firesc; sursele nu fac legătura astfel.
Două uși, aceeași întrebare
În 1957, Burnet a publicat în volumul 1 al British Medical Journal un articol în două părți, intitulat „Cancer: a biological approach”; prima parte se află în numărul 5022, paginile 779-786. Nu am citit textul original; rezumatul conceptual de mai jos se sprijină pe surse secundare și nu este o citare literală. Mutațiile somatice pot da celulelor trăsături antigenice noi; sistemul imunitar le poate recunoaște și îndepărta; grupuri mici de celule ar putea fi eliminate fără niciun semn clinic. După rezumatul lui Greenberg și Greene din 1976, Burnet considera această supraveghere ca fiind treaba imunității dependente de timus.
Lewis Thomas (1913-1993) a lucrat la New York University din 1954 până în 1966 (encyclopedia.com; titlul lui din acei ani nu l-am verificat). În 1959, în partea de discuții a unui volum coordonat de H. S. Lawrence, la pagina 529, a exprimat o părere. După relatarea lui Greenberg și Greene (rezumat conceptual): a spus că păstrarea uniformității tipului celular este o cerință universală a organismelor pluricelulare și a dedus de aici că respingerea țesutului transplantat de la alt individ (respingerea alogrefei) ar putea fi principala apărare naturală împotriva cancerului. Titlul și editura volumului diferă între surse; detaliile sunt în caseta de verificare a faptelor.
Interpretarea mea: Burnet a pornit de la selecția clonală, Thomas de la biologia transplantului; cele două drumuri au ajuns în același loc. În sursele pe care le-am căutat nu au o publicație comună; denumirea „ipoteza Burnet și Thomas” a fost construită mai târziu. Thomas a condus ulterior, între 1973 și 1980, un spital de cancer din New York (encyclopedia.com).
Supravegherea imunitară: o ipoteză, nu un tratament
Supravegherea imunitară (imunosupraveghere) este ideea că sistemul imunitar urmărește continuu celulele transformate și îndepărtează o parte dintre ele fără niciun semn clinic (definiție simplificată). În vorbirea de zi cu zi se spune „imunitatea previne cancerul”; ipoteza întreabă însă pentru ce tip de imunitate, ce tumoră și în ce condiții este adevărat. Valoarea ei stă în faptul că dă o previziune care poate fi testată: un animal lipsit de imunitate ar trebui să facă cancer mai des sau mai devreme. Termenul apare în titlul unui capitol de carte al lui Burnet din 1970; prima lui utilizare nu am cercetat-o. Unele surse îi numesc pe Burnet și Thomas întemeietorii ipotezei, dar previziunea lui Ehrlich din 1909 (Ziua 96) și terenul pregătit de Prehn și Main nu trebuie lăsate deoparte; de aceea nu spun „primul”.
În uzul de azi, ideea a fost extinsă prin conceptul de „imunoediting”; titlul sintezei din 2002 a lui Dunn și colaboratorii este „de la imunosupraveghere la scăparea tumorii”. Diferența: sistemul imunitar nu doar îndepărtează, ci modelează și trăsăturile celulelor tumorale care supraviețuiesc.
Preț și limită: dovadă, generalizare și speranță falsă
Prima limită este dovada. După Greenberg și Greene, Prehn și alții au criticat modelul lui Burnet, susținând că imunitatea adaptativă elimină rar tumorile incipiente și că la șoarecii fără timus apar puține tumori spontane. În studiul lui Stutman publicat în Science la 8 februarie 1974 (rezumat citit), șoareci nud, fără timus, și șoareci normali au fost expuși la naștere la 3-metilcolantren; în 120 de zile nu a apărut nicio diferență nici în perioada de latență, nici în frecvența sarcoamelor locale și a adenoamelor pulmonare. Autorul a concluzionat că imunitatea dependentă de timus nu pare să prevină dezvoltarea tumorilor prin supraveghere. Această constatare pe șoareci a fost o lovitură serioasă pentru prima formă a ipotezei; nu poate fi transferată direct la om.
Al doilea punct este că povestea nu se încheie aici. În 1976, într-o lucrare intitulată „Non-adaptive rejection of small tumour inocula as a model of immune surveillance”, Greenberg și Greene au testat dacă supravegherea poate exista și pe o cale independentă de timus; deducția mea este că titlul indică un mecanism neadaptativ. În 2001, Shankaran și colaboratorii au raportat în Nature (rezumat citit) că limfocitele și IFNγ protejează împotriva sarcoamelor induse de carcinogeni și a carcinoamelor epiteliale apărute spontan și modelează cât de ușor este recunoscută tumora de sistemul imunitar; autorii au descris imunitatea ca pe un „sistem extrinsec de supresie tumorală”. După o sinteză (Dunn et al., 2002; nu am mai putut accesa pagina în această sesiune), ipoteza fusese în mare parte abandonată la scurt timp după propunere. Cele două decenii dintre rezultatul negativ și cel pozitiv arată cum se corectează știința singură.
A treia limită este speranța falsă. Deducția „dacă imunitatea elimină cancerul, întărind-o nu vom avea cancer” nu rezultă din aceste date (deducția mea). Se știe că unele cancere sunt mai frecvente la pacienții cu imunitate suprimată (cunoștințe generale; nu am citit nicio sursă pentru acest articol); dar care cancere și prin ce mecanism este o dezbatere separată. În acest articol nu există doză, raport de risc sau rezultat la pacienți; de aceea nu există date pentru care să se dea efectul relativ și absolut.
A patra, distanța dintre o idee și un tratament. Terapiile bazate pe imunitate sunt produse ale acestei idei, după o jumătate de secol, și vor fi tratate în zilele următoare ale seriei, cu propriile dovezi.
Ce rămâne
- Ideea că celulele tumorale pot fi recunoscute de sistemul imunitar
- Cadrul „propriu și străin” aplicat cancerului
- Gândul că imunitatea nu doar îndepărtează, ci modelează tumora (2002)
Ce cade sau se limitează
- Presupunerea că doar imunitatea dependentă de timus face supraveghere
- Deducția că întărirea imunității ar preveni cancerul
- Valabilitatea ipotezei în prima ei formă; serios zdruncinată după Stutman 1974
Drumul unei idei: din 1909 până în 2002. Axa merge de la 1900 la 2010. Marcajele verzi sunt publicații cu citare verificată; marcajul galben este nota de discuție din 1959, a cărei citare este contradictorie între surse; marcajele albastre sunt date și citări luate din surse secundare. Anii sunt desenați la mijlocul anului; două evenimente din același an apar pe două rânduri.
În acest articol nu am căutat o legătură locală
Despre un nume turcesc sau o primă utilizare specifică Turciei în această poveste nu am găsit o sursă verificată și nu am inventat nicio legătură. O deducție generală (nu din sursă): întrucât terapiile bazate pe imunitate fac azi parte și din practica oncologică din Turcia, ideea din acest articol are o rădăcină istorică indirectă și pentru pacienții din țară. Totuși, pentru ce tumoră și ce pacient este valabilă este o întrebare a zilelor următoare, nu a acestui articol.
Din 1909 până azi
Ce a fost verificat, ce se contrazice
- Citarea lui Thomas 1959: Greenberg și Greene (Nature 1976;264:356-359) îl citează pe Thomas drept „Cellular and Humoral Aspects of the Hypersensitivity States, ed. H. S. Lawrence, p. 529, Cassell, London, 1959”. Eu îmi amintesc titlul „Hypersensitive States” și editura Hoeber-Harper, New York; nu am verificat. Nu spun care este corectă; numărul paginii vine doar de la Greenberg și Greene.
- Afirmația lui Thomas: conținutul despre „uniformitatea tipului celular” și respingerea alogrefei vine din relatarea fără ghilimele a lui Greenberg și Greene; textul original al discuției nu l-am văzut. Aici nu se pretinde nicio citare literală.
- Burnet 1957: citarea Br Med J 1957;1(5022):779-786 a fost luată din surse secundare; paginile părții a doua (841-847) provin din atribuirea lui Darnell și Posner (Nat Immunol 2003;4:201), al cărei titlu și ale cărei date nu le-am verificat. Textul nu l-am citit. Data numărului nu am dat-o; doar anul.
- Prehn și Main 1957: citarea JNCI 1957;18(6):769-778, doi:10.1093/jnci/18.6.769 provine dintr-o înregistrare de bază de date; rezumatul nu a fost citit. „Fiecare tumoră poartă un antigen propriu” este cunoștință generală.
- Gross și Foley: din sinteza lui Ribatti; textul citează lucrarea lui Gross într-un loc ca 1943, în altul ca 1953. Am scris 1943; a doua dată nu am putut-o lămuri. Detaliile de volum și pagină ale lui Ribatti nu le-am confirmat de pe pagină.
- Stutman 1974: Science 1974;183(4124):534-536, 8 februarie 1974; doar rezumatul a fost citit (numele autorului nu era listat pe pagină; faptul că Stutman a scris studiul din 1974 provine din alte înregistrări). Cele 120 de zile și „nicio diferență” provin din rezumat.
- Dunn et al. 2002: afirmația că ipoteza a fost „în mare parte abandonată la scurt timp” provine din lectura mea anterioară; azi nu am putut accesa pagina. Istoria ipotezei nu trebuie să se sprijine pe o singură sursă.
- Shankaran 2001: doar rezumatul a fost citit; el nu dă detalii despre linia de șoareci, precum RAG-2, de aceea nu le-am scris.
- Prima utilizare a termenului „supraveghere imunitară”: necercetată; doar titlul capitolului lui Burnet din 1970 a fost verificat (înregistrare Karger; textul este contra cost și nu a fost citit).
- Biografiile lui Burnet și Thomas: datele și Nobelul lui Burnet de pe pagina AAI; cariera lui Thomas de pe encyclopedia.com. Titlul lui Thomas din 1959 nu a fost verificat.
- Doi Thomas: cel de azi este Lewis Thomas; E. Donnall Thomas de mâine este altă persoană.
- Wikipedia: folosită doar ca indiciu; nu a fost trecută în lista de surse. Accesul la unele site-uri (PubMed, PMC) a fost restricționat; punctele afectate sunt menționate mai sus.
Va accepta trupul măduva osoasă a altcuiva?
Astăzi, logica respingerii transplantului a fost purtată într-o idee despre cancer. Ce i-a spus aceeași logică unui medic care a încercat să dea unui pacient cu măduva distrusă măduva altui om? E. Donnall Thomas și în jurul lui 1957: o voi povesti verificând primele încercări de transplant, cine ce a făcut și când, și afirmațiile despre „primul”.
Nota autorului: Calea ușoară prin acest articol ar fi fost să spun „Burnet și Thomas au descoperit că imunitatea veghează asupra cancerului”. Sursele pe care le am spun că a fost o ipoteză, că prima ei formă a fost serios testată și că a fost reconstruită mai târziu. Citarea notei lui Thomas din 1959 este contradictorie; textele originale nu le-am putut citi. Nu le-am redus la o poveste curată.
Surse și lecturi suplimentare
- Burnet FM. Cancer: a biological approach. Br Med J 1957;1(5022):779-786 (citare din surse secundare; text necitit; pentru continuare vezi nota de verificare a faptelor).
- Prehn RT, Main JM. Immunity to methylcholanthrene-induced sarcomas. J Natl Cancer Inst 1957;18(6):769-778 (doi:10.1093/jnci/18.6.769; doar citare; rezumat necitit).
- Thomas L. Notă de discuție, în: Lawrence HS (ed.), 1959, p. 529 (atribuire de Greenberg și Greene; titlul și editura volumului se contrazic între surse; text original necitit).
- Burnet FM. The concept of immunological surveillance. Prog Tumor Res 1970;13:1-27 (doi:10.1159/000386035; înregistrare Karger; doar citare; text contra cost, necitit).
- Stutman O. Tumor development after 3-methylcholanthrene in immunologically deficient athymic-nude mice. Science 1974;183(4124):534-536 (doi:10.1126/science.183.4124.534; doar rezumat).
- Greenberg AH, Greene M. Non-adaptive rejection of small tumour inocula as a model of immune surveillance. Nature 1976;264:356-359 (doi:10.1038/264356a0; citit doar la nivelul primei pagini).
- Shankaran V et al. IFNγ and lymphocytes prevent primary tumour development and shape tumour immunogenicity. Nature 2001;410(6832):1107-1111 (doi:10.1038/35074122; doar rezumat).
- Dunn GP, Bruce AT, Ikeda H, Old LJ, Schreiber RD. Cancer immunoediting: from immunosurveillance to tumor escape. Nat Immunol 2002;3(11):991-998 (doi:10.1038/ni1102-991; pagină inaccesibilă în această sesiune; din lectura anterioară).
- Ribatti D. The concept of immune surveillance against tumors: the first theories. Oncotarget (2016/2017; detaliile de volum și pagină neconfirmate de pe pagină).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (Pentru context general; secțiunea relevantă nu a fost citită pentru acest articol în această sesiune.)
Acest articol este Ziua 133 din seria „365 de zile de istorie a cancerului” și povestește, ca eveniment istoric, apariția ipotezei supravegherii imunitare între 1957 și 1959 și testarea ei în anii următori. Este conținut istoric-popular; nu reprezintă o recomandare de diagnostic sau tratament; nu sunt date doze de medicamente. Pentru deciziile privind sănătatea dumneavoastră, consultați medicul. Sursele au fost verificate; detaliile care se sprijină pe o sursă secundară sau care nu au putut fi citite sunt menționate în notele de verificare a faptelor.
Ți-a fost util acest articol?
Feedbackul tău ne ajută să îmbunătățim conținutul.
