Bemerkt der Körper den Krebs in sich? Burnet, Lewis Thomas und die Immunüberwachung (1957-1959)
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Bemerkt der Körper den Krebs in sich? Burnet, Lewis Thomas und die Immunüberwachung (1957-1959)
Gestern haben wir erzählt, wie die Dauer einer Behandlung an einen messbaren Marker gebunden wurde (Tag 132). Heute gibt es kein Medikament, sondern eine Idee. An Tag 96 haben wir Paul Ehrlichs Gedanken beschrieben, das Immunsystem könne Krebszellen in Schach halten: Ein Beweis fehlte, die Idee wartete. Dieser Beitrag erzählt, wie sie zwischen 1957 und 1959 aus zwei Richtungen zurückkehrte. Zwei Hinweise: Der heutige Thomas ist Lewis Thomas, nicht zu verwechseln mit E. Donnall Thomas, der morgen auftritt. Und dies ist die Geschichte einer Hypothese; sie wurde in den Folgejahren ernsthaft in Frage gestellt, und ihre heutige Form unterscheidet sich von der ersten.
Der im Labor vorbereitete Boden
Auf andere Mäuse übertragene Mäusetumoren konnten abgestoßen werden; aber zeigte das, dass der Tumor selbst erkannt wurde, oder nur der genetische Unterschied zwischen den beiden Mäusen? Experimente mit genetisch identischen (Inzucht-)Mäusen machten diese Unterscheidung möglich. Nach Ribattis historischem Überblick zeigten Gross (1943) und Foley (1953), dass sich gegen durch Karzinogene erzeugte Mäusetumoren Immunität erzeugen ließ. Prehn und Main veröffentlichten 1957 eine Arbeit über durch Methylcholanthren erzeugte Sarkome (Titel: „Immunity to methylcholanthrene-induced sarcomas“). Nach allgemeinem Wissen zeigte diese Arbeit, dass jeder Tumor ein eigenes Antigen trägt; das Abstract des Originals habe ich nicht gelesen und dieses Detail in dieser Sitzung nicht überprüft.
Frank Macfarlane Burnet kam von einer anderen Seite zu der Frage. Von 1944 bis 1965 leitete er das Walter and Eliza Hall Institute in Melbourne; den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin 1960 teilte er sich mit Peter Medawar für die Entdeckung der erworbenen immunologischen Toleranz, und die Theorie der klonalen Selektion schlug er 1957 in einem Artikel vor (AAI-Seite). Erworbene Toleranz hieß, dass das Immunsystem lernt, Eigenes von Fremdem zu unterscheiden (allgemeines Wissen, vereinfacht). Meine Schlussfolgerung: Für jemanden, der behauptete, der Körper trenne „Eigenes“ von „Fremdem“, lag ein System nahe, das auch spätere Veränderungen der eigenen Zellen überwacht; die Quellen stellen die Verbindung nicht so her.
Zwei Türen, dieselbe Frage
Burnet veröffentlichte 1957 im ersten Band des British Medical Journal einen zweiteiligen Artikel mit dem Titel „Cancer: a biological approach“; der erste Teil steht in Heft 5022, Seiten 779-786. Den Originaltext habe ich nicht gelesen; die folgende sinngemäße Zusammenfassung beruht auf Sekundärquellen und ist kein wörtliches Zitat. Somatische Mutationen können Zellen neue antigene Eigenschaften geben; das Immunsystem kann sie erkennen und entfernen; kleine Zellansammlungen könnten ohne klinisches Zeichen beseitigt werden. Nach der Zusammenfassung von Greenberg und Greene (1976) hielt Burnet diese Überwachung für die Aufgabe der thymusabhängigen Immunität.
Lewis Thomas (1913-1993) arbeitete von 1954 bis 1966 an der New York University (encyclopedia.com; seinen Titel in jenen Jahren habe ich nicht überprüft). 1959 äußerte er im Diskussionsteil eines von H. S. Lawrence herausgegebenen Bandes, auf Seite 529, eine Ansicht. Nach dem Bericht von Greenberg und Greene (sinngemäße Zusammenfassung): Er sagte, die Wahrung der Einheitlichkeit des Zelltyps sei eine universelle Anforderung mehrzelliger Organismen, und folgerte daraus, die Abstoßung von einem anderen Individuum übertragenen Gewebes (Allotransplantat-Abstoßung) könnte die wichtigste natürliche Abwehr gegen Krebs sein. Titel und Verlag des Bandes unterscheiden sich in den Quellen; Einzelheiten stehen im Faktencheck-Kasten.
Meine Deutung: Burnet ging von der klonalen Selektion aus, Thomas von der Transplantationsbiologie; die beiden Wege führten zum selben Ort. In den von mir durchsuchten Quellen gibt es keine gemeinsame Veröffentlichung; die Bezeichnung „Burnet-Thomas-Hypothese“ wurde später gebildet. Thomas leitete später, von 1973 bis 1980, ein Krebskrankenhaus in New York (encyclopedia.com).
Immunüberwachung: eine Hypothese, keine Behandlung
Immunüberwachung (Immunsurveillance) ist die Vorstellung, dass das Immunsystem umgewandelte Zellen ständig beobachtet und einen Teil von ihnen ohne klinisches Zeichen entfernt (vereinfachte Definition). Im Alltag heißt es „Immunität verhindert Krebs“; die Hypothese fragt dagegen, für welche Art von Immunität, welchen Tumor und unter welchen Bedingungen das stimmt. Ihr Wert liegt darin, dass sie eine prüfbare Vorhersage liefert: Ein Tier ohne Immunität müsste häufiger oder früher Krebs entwickeln. Der Begriff erscheint im Titel eines Buchbeitrags Burnets von 1970; seine erste Verwendung habe ich nicht untersucht. Einige Quellen nennen Burnet und Thomas als Begründer der Hypothese, doch Ehrlichs Vorhersage von 1909 (Tag 96) und die Vorarbeit von Prehn und Main sollte man nicht fallen lassen; deshalb sage ich nicht „erste“.
Im heutigen Gebrauch wurde die Idee durch das Konzept des „Immunoediting“ erweitert; der Titel der Übersicht von Dunn und Kollegen aus dem Jahr 2002 lautet „von der Immunüberwachung zum Tumorentkommen“. Der Unterschied: Das Immunsystem entfernt nicht nur, es formt auch die Eigenschaften der überlebenden Tumorzellen.
Preis und Grenze: Beleg, Verallgemeinerung und falsche Hoffnung
Die erste Grenze ist die Beweislage. Nach Greenberg und Greene kritisierten Prehn und andere Burnets Modell: Adaptive Immunität beseitige beginnende Tumoren selten, und bei Mäusen ohne Thymus träten wenige spontane Tumoren auf. In Stutmans am 8. Februar 1974 in Science veröffentlichter Studie (Abstract gelesen) wurden thymuslose Nacktmäuse und normale Mäuse bei der Geburt 3-Methylcholanthren ausgesetzt; innerhalb von 120 Tagen gab es weder in der Latenzzeit noch in der Häufigkeit lokaler Sarkome und Lungenadenome einen Unterschied. Der Autor schloss, thymusabhängige Immunität scheine die Tumorentstehung nicht durch Überwachung zu verhindern. Dieser Mausbefund war ein ernster Schlag für die erste Form der Hypothese; auf den Menschen lässt er sich nicht direkt übertragen.
Zweitens endet die Geschichte hier nicht. 1976 prüften Greenberg und Greene in einer Arbeit mit dem Titel „Non-adaptive rejection of small tumour inocula as a model of immune surveillance“, ob Überwachung auch auf einem thymusunabhängigen Weg bestehen kann; meine Schlussfolgerung ist, dass der Titel auf einen nicht adaptiven Mechanismus verweist. 2001 berichteten Shankaran und Kollegen in Nature (Abstract gelesen), dass Lymphozyten und IFNγ vor durch Karzinogene erzeugten Sarkomen und spontan entstehenden Epithelkarzinomen schützen und die Erkennbarkeit des Tumors durch das Immunsystem formen; die Autoren beschrieben die Immunität als „extrinsisches Tumorsuppressorsystem“. Laut einer Übersicht (Dunn et al., 2002; die Seite konnte ich in dieser Sitzung nicht erneut erreichen) war die Hypothese kurz nach ihrem Vorschlag weitgehend aufgegeben worden. Diese zwei Jahrzehnte zwischen negativem und positivem Ergebnis zeigen, wie sich die Wissenschaft selbst korrigiert.
Die dritte Grenze ist die falsche Hoffnung. Der Schluss „Wenn Immunität Krebs beseitigt, bedeutet ihre Stärkung keinen Krebs“ folgt aus diesen Daten nicht (meine Schlussfolgerung). Bekannt ist, dass manche Krebsarten bei Patienten mit unterdrückter Immunität häufiger sind (allgemeines Wissen; für diesen Beitrag keine Quelle gelesen); welche Krebsarten und durch welchen Mechanismus, ist eine eigene Debatte. In diesem Beitrag gibt es keine Dosis, kein Risikoverhältnis und kein Patientenergebnis; deshalb gibt es keine Daten, für die relative und absolute Effekte anzugeben wären.
Viertens der Abstand zwischen einer Idee und einer Behandlung. Auf Immunität beruhende Therapien sind Produkte dieser Idee ein halbes Jahrhundert später und werden in späteren Tagen der Serie mit eigenen Belegen behandelt.
Was bleibt
- Die Idee, dass Tumorzellen vom Immunsystem erkannt werden können
- Der Rahmen „eigen und fremd“, auf Krebs angewandt
- Der Gedanke, dass Immunität Tumoren nicht nur entfernt, sondern formt (2002)
Was fällt oder begrenzt wird
- Die Annahme, nur thymusabhängige Immunität leiste Überwachung
- Der Schluss, eine Stärkung der Immunität verhindere Krebs
- Die Gültigkeit der Hypothese in ihrer ersten Form; nach Stutman 1974 ernsthaft erschüttert
Der Weg einer Idee: 1909 bis 2002. Die Achse reicht von 1900 bis 2010. Grüne Markierungen sind Veröffentlichungen mit geprüfter Angabe; die gelbe Markierung ist die Diskussionsnotiz von 1959, deren Angabe zwischen Quellen widersprüchlich ist; blaue Markierungen sind Daten und Angaben aus Sekundärquellen. Die Jahre sind in der Jahresmitte gezeichnet; zwei Ereignisse desselben Jahres stehen in zwei Zeilen.
In diesem Beitrag habe ich keine lokale Verbindung gesucht
Zu einem türkischen Namen oder einer türkeispezifischen ersten Anwendung in dieser Geschichte fand ich keine überprüfte Quelle und habe keine Verbindung erfunden. Eine allgemeine Schlussfolgerung (nicht aus einer Quelle): Da auf Immunität beruhende Therapien heute auch Teil der onkologischen Praxis in der Türkei sind, trägt die Idee dieses Beitrags auch für Patienten des Landes einen indirekten historischen Ursprung. Für welchen Tumor und welchen Patienten sie gilt, ist jedoch eine Frage der kommenden Tage, nicht dieses Beitrags.
Von 1909 bis heute
Was überprüft wurde, was widerspricht
- Angabe zu Thomas 1959: Greenberg und Greene (Nature 1976;264:356-359) zitieren Thomas als „Cellular and Humoral Aspects of the Hypersensitivity States, ed. H. S. Lawrence, p. 529, Cassell, London, 1959“. Ich erinnere mich dagegen an den Titel „Hypersensitive States“ und den Verlag Hoeber-Harper, New York; das habe ich nicht überprüft. Welche Angabe stimmt, sage ich nicht; die Seitenzahl stammt nur von Greenberg und Greene.
- Thomas' Aussage: Der Inhalt zur „Einheitlichkeit des Zelltyps“ und zur Allotransplantat-Abstoßung stammt aus dem nicht wörtlichen Bericht von Greenberg und Greene; den ursprünglichen Diskussionstext habe ich nicht gesehen. Es gibt hier keinen Anspruch auf ein wörtliches Zitat.
- Burnet 1957: Die Angabe Br Med J 1957;1(5022):779-786 stammt aus Sekundärquellen; die Seiten des zweiten Teils (841-847) stammen aus der Zuschreibung bei Darnell und Posner (Nat Immunol 2003;4:201), deren Titel und Daten ich nicht überprüft habe. Den Text habe ich nicht gelesen. Das Heftdatum habe ich nicht angegeben; nur das Jahr.
- Prehn und Main 1957: Die Angabe JNCI 1957;18(6):769-778, doi:10.1093/jnci/18.6.769 stammt aus einem Datenbankeintrag; das Abstract wurde nicht gelesen. „Jeder Tumor trägt ein eigenes Antigen“ ist allgemeines Wissen.
- Gross und Foley: aus Ribattis Übersicht; der Text nennt Gross' Arbeit an einer Stelle 1943, an anderer 1953. Ich schrieb 1943; das zweite Datum konnte ich nicht klären. Ribattis Band- und Seitenangaben habe ich nicht von der Seite bestätigt.
- Stutman 1974: Science 1974;183(4124):534-536, 8. Februar 1974; nur das Abstract wurde gelesen (der Name des Autors war auf der Seite nicht aufgeführt; dass Stutman die Studie von 1974 schrieb, stammt aus anderen Einträgen). Die 120 Tage und „kein Unterschied“ stammen aus dem Abstract.
- Dunn et al. 2002: Die Aussage, die Hypothese sei „kurz danach weitgehend aufgegeben“ worden, stammt aus meiner früheren Lektüre; ich konnte die Seite heute nicht erreichen. Die Geschichte der Hypothese sollte nicht auf einer einzigen Quelle ruhen.
- Shankaran 2001: nur das Abstract wurde gelesen; es nennt keine Mausstamm-Einzelheit wie RAG-2, daher habe ich sie nicht geschrieben.
- Erste Verwendung des Begriffs „Immunüberwachung“: nicht untersucht; nur der Titel von Burnets Beitrag von 1970 wurde bestätigt (Karger-Eintrag; der Text ist kostenpflichtig und wurde nicht gelesen).
- Biografien von Burnet und Thomas: Burnets Daten und Nobelpreis von der AAI-Seite; Thomas' Laufbahn von encyclopedia.com. Thomas' Titel 1959 wurde nicht überprüft.
- Zwei Thomas: der heutige ist Lewis Thomas; der morgige E. Donnall Thomas ist eine andere Person.
- Wikipedia: nur als Hinweis verwendet; nicht in die Quellenliste aufgenommen. Der Zugang zu einigen Seiten (PubMed, PMC) war eingeschränkt; die betroffenen Stellen sind oben vermerkt.
Nimmt der Körper das Knochenmark eines anderen an?
Heute wurde die Logik der Transplantatabstoßung auf eine Idee über Krebs übertragen. Was sagte dieselbe Logik einem Arzt, der einem Patienten mit zerstörtem Knochenmark das Mark eines anderen Menschen geben wollte? E. Donnall Thomas und um 1957: Ich werde es erzählen und dabei die ersten Transplantationsversuche, wer wann was tat, und die „Erst“-Ansprüche überprüfen.
Anmerkung des Autors: Der leichte Weg durch diesen Beitrag wäre gewesen zu sagen: „Burnet und Thomas entdeckten, dass Immunität über den Krebs wacht.“ Die mir vorliegenden Quellen sagen, es war eine Hypothese, ihre erste Form wurde ernsthaft geprüft und später neu aufgebaut. Die Angabe zu Thomas' Notiz von 1959 widerspricht sich; die Originaltexte konnte ich nicht lesen. Ich habe das nicht zu einer glatten Geschichte verkürzt.
Quellen und weiterführende Literatur
- Burnet FM. Cancer: a biological approach. Br Med J 1957;1(5022):779-786 (Angabe aus Sekundärquellen; Text nicht gelesen; zur Fortsetzung siehe Faktencheck-Notiz).
- Prehn RT, Main JM. Immunity to methylcholanthrene-induced sarcomas. J Natl Cancer Inst 1957;18(6):769-778 (doi:10.1093/jnci/18.6.769; nur Angabe; Abstract nicht gelesen).
- Thomas L. Diskussionsbeitrag, in: Lawrence HS (Hrsg.), 1959, S. 529 (Zuschreibung durch Greenberg und Greene; Titel und Verlag des Bandes widersprechen sich in den Quellen; Originaltext nicht gelesen).
- Burnet FM. The concept of immunological surveillance. Prog Tumor Res 1970;13:1-27 (doi:10.1159/000386035; Karger-Eintrag; nur Angabe; Text kostenpflichtig, nicht gelesen).
- Stutman O. Tumor development after 3-methylcholanthrene in immunologically deficient athymic-nude mice. Science 1974;183(4124):534-536 (doi:10.1126/science.183.4124.534; nur Abstract).
- Greenberg AH, Greene M. Non-adaptive rejection of small tumour inocula as a model of immune surveillance. Nature 1976;264:356-359 (doi:10.1038/264356a0; nur auf Ebene der ersten Seite gelesen).
- Shankaran V et al. IFNγ and lymphocytes prevent primary tumour development and shape tumour immunogenicity. Nature 2001;410(6832):1107-1111 (doi:10.1038/35074122; nur Abstract).
- Dunn GP, Bruce AT, Ikeda H, Old LJ, Schreiber RD. Cancer immunoediting: from immunosurveillance to tumor escape. Nat Immunol 2002;3(11):991-998 (doi:10.1038/ni1102-991; Seite in dieser Sitzung nicht erreichbar; aus früherer Lektüre).
- Ribatti D. The concept of immune surveillance against tumors: the first theories. Oncotarget (2016/2017; Band- und Seitenangaben nicht von der Seite bestätigt).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (Für den allgemeinen Kontext; der betreffende Abschnitt wurde für diesen Beitrag in dieser Sitzung nicht gelesen.)
Dieser Beitrag ist Tag 133 der Serie „365 Tage Krebsgeschichte“ und erzählt als historisches Ereignis die Entstehung der Hypothese der Immunüberwachung zwischen 1957 und 1959 und ihre Prüfung in den folgenden Jahren. Er ist historisch-populärer Inhalt; keine Diagnose- oder Behandlungsempfehlung; es werden keine Medikamentendosen genannt. Für Entscheidungen zu Ihrer Gesundheit wenden Sie sich an Ihre Ärztin oder Ihren Arzt. Die Quellen wurden überprüft; Einzelheiten, die auf einer Sekundärquelle beruhen oder nicht gelesen werden konnten, sind in den Faktencheck-Notizen vermerkt.
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