Bis der Marker auf Null fällt: Min Chiu Li, Chorionkarzinom und Methotrexat (1956)
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Bis der Marker auf Null fällt: Min Chiu Li, Chorionkarzinom und Methotrexat (1956)
Gestern haben wir die Geschichte eines Medikaments erzählt, das nach dem Bedarf der Zelle gebaut wurde (Tag 131), und mit einer Frage geschlossen: Was, wenn es ein Maß gäbe, das zeigt, dass ein Medikament einen Tumor wirklich beseitigt hat? Die heutige Geschichte ist eine der eindrücklichsten Antworten darauf. An Tag 122 sahen wir, dass Antifolate bei der Leukämie im Kindesalter vorübergehende Rückbildungen bewirkten (Farber, Aminopterin). Hier wird dieselbe Wirkstofffamilie auf einen seltenen Krebs der Gebärmutter angewandt, und die Geschichte wird weniger vom Medikament als von einer Messung bestimmt: von einem Hormon, das sich in Blut und Urin messen lässt. Ich sage vorab: Die Quellen gehen bei der Reihenfolge der Autoren der Arbeit, beim Jahr der Entlassung von Min Chiu Li und beim Datum der ersten Patientin auseinander.
Was war das gestationelle Chorionkarzinom?
Das gestationelle Chorionkarzinom ist ein Krebs, der in der Gebärmutter entsteht, wenn Zellen, die normalerweise die Plazenta bilden, sich abnorm vermehren (entsprechend der Definition der NCI-Seite, vereinfacht). Vor Methotrexat führte diese Erkrankung, nach der Darstellung des NCI, fast immer zum Lebensverlust; die Seite der Lasker Foundation schreibt, dass etwa 90 Prozent der unbehandelten Patientinnen ihr Leben verloren. Eine Originalquelle habe ich für keine der beiden Angaben gelesen.
Dieser Tumor hatte ein Erkennungsmerkmal: Er bildet humanes Choriongonadotropin (hCG). hCG ist bei gesunden Frauen der Schwangerschaftsmarker; die NCI-Seite sagt, es werde auch mit trophoblastischen und Hodentumoren sowie mit einigen Melanomen und Karzinomen in Verbindung gebracht. Die Lasker-Seite sagt, diese Tumoren sonderten „ein messbares Hormon" ab und Lis Team habe damit das Ansprechen auf die Behandlung verfolgt.
Roy Hertz war die andere Hälfte dieser Arbeit. Nach der NCI-Seite war er 1946 Leiter der Endokrinologie-Abteilung des NCI geworden. Auch seine früheren Veröffentlichungen lagen im Hormonbereich: In der Literaturliste von Buckles Arbeit von 1959 erscheinen zwei Science-Notizen von Hertz aus den Jahren 1944 und 1948; der Titel der zweiten lautet sinngemäß „Hemmung des östrogeninduzierten Gewebewachstums im Genitaltrakt des Kükens durch einen Folsäureantagonisten". Ihren Inhalt habe ich nicht gelesen. Meine Schlussfolgerung: Die Hormonachse der Serie (Tag 91 Beatson, Tag 105 Lacassagne) läuft hier auf einem Nebenweg durch Hertz' Labor, mit der Frage nach Folsäure und Gewebewachstum; das sagt keine Quelle.
Min Chiu Li (1919-1980; in Mukden geboren, Sekundärquelle) schloss sich am NCI Hertz' Team an. Nach der NCI-Seite hatte Li zuerst bei Patientinnen und Patienten mit metastasiertem Melanom ein Antifolat versucht; der Tumor bildete sich nicht zurück, aber das β-hCG im Urin sank deutlich. Eine sekundäre Darstellung verlegt diese Versuche ans Sloan Kettering (1953-1955); die beiden Darstellungen stimmen im Detail nicht überein, aber beide sagen, dass der hCG-Abfall vor dem Chorionkarzinom beobachtet wurde.
„Wirkung der Methotrexat-Therapie auf Chorionkarzinom und Chorioadenom"
Die Arbeit erschien 1956 in Band 93, Heft 2 der Zeitschrift, auf den Seiten 361-366. Ihr Titel lautete „Effect of methotrexate therapy upon choriocarcinoma and chorioadenoma". Die Autoren sind Hertz, Li und Spencer; die Reihenfolge wechselt aber je nach Quelle. Ein Datenbankeintrag und die Literaturliste einer Arbeit von 1959 setzen Hertz an den Anfang; die NCI-Seite schreibt „Li MC, Hertz R, Spencer DB". Den Text habe ich nicht gelesen; die Reihenfolge habe ich deshalb nicht selbst entschieden. Die NCI-Seite nennt diese Arbeit die erste dokumentierte radiografische Rückbildung von Tumormetastasen durch Chemotherapie und sagt, erstmals habe ein solider Tumor auf Chemotherapie angesprochen.
Mukherjees Darstellung (aus einer Online-Kopie; meine Zusammenfassung): Eine Patientin mit blutenden Lungentumoren wird stabilisiert und erhält Methotrexat; nach vier Zyklen scheinen ihre Tumoren zu verschwinden, und Li und Hertz veröffentlichen das Ergebnis. Mukherjee legt das Ereignis in den August 1956; eine andere sekundäre Darstellung setzt die erste Patientin ins Jahr 1955. Weil beide weder zum Datum 1956 der Arbeit noch zueinander ganz passen, nenne ich weder eine Patientin noch einen Tag.
Das eigentlich Neue war, was geschah, nachdem der Tumor unsichtbar geworden war. Nach Mukherjee nutzte Li das vom Tumor abgegebene hCG als Fingerabdruck des Krebses: Selbst wenn die Tumoren schrumpften und verschwanden, gab er Methotrexat, wenn das hCG noch leicht über dem Normalwert lag, trotz zusätzlicher Toxizität weiter, bis das hCG auf null fiel. Mukherjee schreibt außerdem, dass bei Patientinnen, deren Medikament früh abgesetzt wurde, die Erkrankung wiederkam, während jene, die länger behandelt wurden, auch nach dem Absetzen krankheitsfrei blieben. Eine sekundäre Darstellung sagt dasselbe. Das wird nicht als kontrollierter Vergleich dargestellt (meine Anmerkung).
1958 berichteten Hertz und Kollegen im JAMA über eine Serie von 27 Patientinnen; nach der NCI-Seite wurden fünf vollständig geheilt (die Originalarbeit habe ich nicht gelesen). Im selben Jahr beschrieben Li, Hertz und Bergenstal im New England Journal of Medicine die Behandlung mit Folsäure- und Purinantagonisten; ich habe nur Titel und Quellenangabe gesehen. Nach der Seite der Lasker Foundation fügte Lis Team 1961 für methotrexatresistente Fälle Actinomycin D hinzu und berichtete bei sequenzieller Anwendung beider Medikamente bei 500 Patientinnen von 75-85 Prozent Heilung über 5 bis 10 Jahre. Die NCI-Seite schreibt, die Heilungsrate habe 1962 80 Prozent erreicht.
Tumormarker: eine messbare Spur
Ein Tumormarker ist eine Substanz, die vom Tumor oder vom Körper als Reaktion auf ihn gebildet wird und sich in Blut oder Urin messen lässt (Allgemeinwissen; vereinfachte Darstellung). Der Unterschied war hier: Ob ein Tumor sichtbar ist, ist nicht dieselbe Frage wie die, ob Tumorzellen übrig sind. Untersuchung und Bildgebung zeigen den mit dem Auge erkennbaren Rest eines Tumors; hCG kann die Spur von Zellen tragen, die man nicht sieht. Lis Ansatz war, diese zweite Frage zum Maß zu machen, das bestimmt, wann die Behandlung endet. Das Ansprechen war durch den Abfall des Hormons auf null definiert.
Die Verbindung dieser Geschichte zu der von gestern (Tag 131) ist diese: Beim 5-Fluorouracil wurde das Medikament nach dem Bedarf der Zelle entworfen; hier war das Medikament weitgehend fertig, und die Neuerung bestand darin zu messen, wie lange es zu geben ist. Anderen Markern werden wir in späteren Beiträgen der Serie begegnen. Eine Warnung: Dass hCG für diese Aufgabe taugt, hängt davon ab, dass diese Tumoren es bilden; nicht jeder Krebs hat eine solche messbare Spur (Allgemeinwissen, nicht aus einer Quelle).
Preis und Grenze: der Preis zusätzlicher Dosen, eine seltene Erkrankung und Ungleichheit
Der erste Preis ist die Toxizität. Mukherjee schreibt, Li habe die zusätzlichen Zyklen „trotz zusätzlicher Toxizität" gegeben. Der Darstellung nach sah der institutionelle Ausschuss des NCI darin unnötige Dosen für Patientinnen, die er für geheilt hielt, also eine Vergiftung, und entließ Li. Diese Begründung konnte ich in keiner anderen Quelle bestätigen. Auch das Datum von Lis Entlassung unterscheidet sich in den Quellen: Eine sekundäre Seite sagt 1957, Mukherjees Text Mitte 1960; ein populärer Artikel nennt kein Jahr. Welches stimmt, sage ich nicht. Die Abweichung selbst weist auf eine ethische Frage: Wird der Punkt, an dem die Behandlung endet, dadurch bestimmt, dass der sichtbare Tumor verschwindet, oder dadurch, dass ein messbares Hormon auf null fällt? Der Darstellung nach wählte der Ausschuss das erste Maß; spätere Vergleiche stützten, soweit Mukherjee sie wiedergibt, Lis Richtung.
Die zweite Grenze sind die Zahlen. Lesen wir relative und absolute Wirkung zusammen: Fünf vollständige Heilungen unter 27 Patientinnen in der Serie von 1958 sind etwa 19 Prozent (einfache Schlussfolgerung); das heißt, im ersten Bericht wurde bei etwa 81 Prozent der Patientinnen keine vollständige Heilung berichtet. Die Zahlen 80 Prozent (1962) und 75-85 Prozent (500 Patientinnen, Kombination nach 1961) beruhen auf unterschiedlichen Nennern, und die NCI-Seite gibt den Nenner der 80 Prozent nicht an; es wäre daher nicht richtig, die 19 Prozent der ersten Serie und die späteren 80 Prozent auf dieselbe Skala zu legen.
Die dritte Grenze sind Verallgemeinerung und Zugang. Das gestationelle Chorionkarzinom ist eine seltene Erkrankung: Nach der NCI-Seite tritt es in den USA bei etwa 1 von 20.000 Schwangerschaften auf, in einigen Entwicklungsländern bei bis zu 1 von 2.000. Dieselbe Seite berichtet heute von nahezu 100 Prozent Heilung in spezialisierten Zentren, wenn die Erkrankung sich nicht ausgebreitet hat; das Ergebnis hängt vom Zugang zur Versorgung ab (meine Schlussfolgerung). Ein Beispiel für einen mit Chemotherapie geheilten soliden Tumor bedeutet nicht, dass häufige solide Tumoren auf dieselbe Weise geheilt werden.
Die vierte ist das Wort „erste". Die NCI-Seite sagt „das erste Mal, dass ein solider Tumor auf Chemotherapie ansprach"; die Lasker-Seite sagt „die erste chemische Heilung des gestationellen Chorionkarzinoms"; Mukherjees Text nennt es die erste chemotherapeutische Heilung von Krebs bei Erwachsenen. Die drei sind nicht dieselbe Behauptung. Farbers Rückbildungen bei der Leukämie im Kindesalter von 1948 (Tag 122) betrafen keinen soliden Tumor und waren vorübergehend.
Was bleibt
- Die Idee, die Dauer der Behandlung nach einem messbaren Indikator zu richten
- Der Nachweis, dass ein solider Tumor mit Chemotherapie heilbar sein kann
- Die markerbasierte Nachsorge bei hormonbildenden Tumoren
Was fällt oder begrenzt wird
- Die Annahme „kein sichtbarer Tumor, also ist die Behandlung beendet"
- Der Glaube, Chemotherapie bei einem soliden Tumor wirke stets nur vorübergehend
- Die Erzählung von einem Medikament und einem Zentrum; 1961 kam ein zweites Medikament hinzu
Der Weg von Chorionkarzinom und Methotrexat, 1953-1962. Die Achse reicht von 1953 bis 1963. Grüne Markierungen sind Veröffentlichungen mit überprüfter Quellenangabe (1956, 1958); gelbe Markierungen sind Daten, die auf einer einzigen Sekundärquelle beruhen oder zwischen Quellen im Widerspruch stehen; die blaue Markierung ist die Zahl der NCI-Seite. Für das Jahr von Lis Entlassung sind zwei verschiedene Jahre aus zwei verschiedenen Quellen in zwei Zeilen dargestellt. Ereignisse, von denen nur das Jahr bekannt ist, sind in der Jahresmitte gezeichnet.
In diesem Beitrag habe ich keine lokale Verbindung gesucht
In dieser Geschichte konnte ich keine überprüfte Quelle zu einem türkischen Namen oder zu einer türkeispezifischen ersten Anwendung finden und habe keine Verbindung erfunden. Eine allgemeine Schlussfolgerung (nicht aus einer Quelle): Da die hCG-Messung heute zur Überwachung von Schwangerschaft und gestationeller Trophoblasterkrankung genutzt wird, hat die Idee dieses Beitrags, Behandlung und Nachsorge an einen messbaren Indikator zu binden, auch in der Praxis der Frauenheilkunde und Onkologie in der Türkei eine Entsprechung.
Von 1946 bis heute
Was überprüft wurde, was im Widerspruch steht
- Quellenangabe der Arbeit: Proc Soc Exp Biol Med 1956;93(2):361-366; PMID 13379512; doi:10.3181/00379727-93-22757 (aus einem Datenbankeintrag; Text nicht gelesen). Der Eintrag zeigt als Erscheinungsdatum „1. November 1956"; den Tag habe ich nicht als verlässlich behandelt und nur das Jahr geschrieben.
- Reihenfolge der Autoren: Der Eintrag und Buckles (1959) Literaturliste nennen Hertz-Li-Spencer; die NCI-Seite und Wikipedia stellen Li voran. Die Originalseite habe ich nicht gesehen.
- Datum der ersten Patientin: Eine sekundäre Darstellung sagt 1955, Mukherjees Online-Textkopie August 1956; die Arbeit erschien 1956. Weder Name noch Tag der Patientin werden genannt.
- Erste Beobachtung des hCG-Abfalls: Die NCI-Seite beschreibt den β-hCG-Abfall bei Melanom-Patienten unter einem Antifolat; eine sekundäre Darstellung verlegt ihn ans Sloan Kettering (1953-55). Das Detail habe ich nicht zusammengeführt.
- Datum der Entlassung: Eine sekundäre Darstellung sagt 1957, Mukherjees Text Mitte 1960; eine populäre Seite nennt kein Jahr. Auf die Arbeiten von Freireich (2002) und Hajdu (2013) konnte ich nicht zugreifen. Die Begründung („Vergiftung") stammt nur aus Mukherjees Text.
- 27 Patientinnen, 5 vollständige Heilungen: von der NCI-Seite; die Arbeit im JAMA 1958;168(7):845-854 habe ich nicht gelesen (Quellenangabe aus Buckles Literaturliste). Die 19 Prozent sind meine Arithmetik.
- 80 Prozent (1962), 75-85 Prozent (500 Patientinnen): von den Seiten des NCI und der Lasker Foundation; die Nenner unterscheiden sich, und der des NCI ist nicht angegeben. Deshalb wurden sie nicht verglichen.
- „90 Prozent" und „fast immer Lebensverlust": von der Lasker- bzw. der NCI-Seite; für beide wurde keine Originalquelle gelesen.
- „Erste"-Behauptungen: NCI, Lasker und Mukherjee sagen Verschiedenes (Ansprechen eines soliden Tumors; chemische Behandlung des gestationellen Chorionkarzinoms; chemotherapeutische Heilung bei Erwachsenen). Ich habe die drei getrennt und ihren Quellen zugeschrieben wiedergegeben; „erste" habe ich nicht gesagt.
- Mukherjee: Der betreffende Abschnitt wurde aus einer Online-Textkopie gelesen; eine Seitenzahl wird nicht genannt, und die letzten 27.000 Zeichen des Textes wurden nicht gelesen.
- Wikipedia: nur als Hinweis verwendet (Geburt 1919, Mukden, Lebensende 1980, Sloan Kettering 1953-55, das Datum 1957); nicht in die Quellenliste aufgenommen. Dosierungsangaben wurden bewusst nicht gemacht.
Bemerkt der Körper den Krebs in sich?
Ehrlich warf zu Beginn des 20. Jahrhunderts die Idee auf, das Immunsystem könne Krebszellen aussortieren, konnte sie aber nicht beweisen (Tag 96). Auf welcher Grundlage kehrten dann rund fünfzig Jahre später zwei Wissenschaftler unter dem Namen „Immunüberwachung" zu dieser Idee zurück? Burnet und Thomas, um 1957-1959: Ich erzähle es, nachdem ich überprüft habe, welcher Thomas was in welchem Jahr gesagt hat.
Anmerkung des Autors: Der leichte Weg durch diesen Beitrag wäre gewesen zu sagen: „Ein Medikament rettete eine Patientin, und die Wissenschaft schritt voran." Die Quellen, die mir vorliegen, gehen bei der Reihenfolge der Autoren, beim Datum der ersten Patientin und beim Jahr von Lis Entlassung auseinander; auch die „Erste"-Behauptungen unterscheiden sich voneinander. Ich habe das nicht auf eine saubere Geschichte reduziert. Die Arbeiten, die ich nicht lesen konnte, habe ich im Fact-Check-Kasten vermerkt.
Quellen und weiterführende Literatur
- Hertz R, Li MC, Spencer DB. Effect of methotrexate therapy upon choriocarcinoma and chorioadenoma. Proc Soc Exp Biol Med 1956;93(2):361-366 (doi:10.3181/00379727-93-22757; PMID 13379512; nur Quellenangabe; Text nicht gelesen; Reihenfolge der Autoren je nach Quelle verschieden).
- National Cancer Institute. Methotrexate (cancer.gov/research/progress/discovery/methotrexate; gelesen; sekundär).
- Lasker Foundation. 1972 Albert Lasker Clinical Medical Research Award (laskerfoundation.org; Preisseite; gelesen; sekundär).
- Hertz R, Bergenstal DM, Lipsett MB, Price EB, Hilbish TF. Chemotherapy of choriocarcinoma and related trophoblastic tumors in women. JAMA 1958;168(7):845-854 (nur Quellenangabe; aus Buckles Literaturliste; nicht gelesen).
- Li MC, Hertz R, Bergenstal DM. Therapy of choriocarcinoma and related trophoblastic tumors with folic acid and purine antagonists. N Engl J Med 1958;259(2):66-74 (nur Quellenangabe; aus einem hemonc.org-Eintrag; nicht gelesen).
- Buckle AER. Methotrexate in treatment of metastasizing chorioncarcinoma. Br Med J 1959;2(5161):1210-1213 (PMC1991423; nur Quellenangabe und Literaturliste gelesen).
- Freireich EJ. Min Chiu Li: a perspective in cancer therapy. Clin Cancer Res 2002;8(9):2764-2765 (PMID 12231514; nur Quellenangabe; auf den Text konnte ich nicht zugreifen).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (Der betreffende Abschnitt wurde aus einer Online-Textkopie gelesen; Seitenzahl nicht überprüft.)
Dieser Beitrag ist Tag 132 der Serie „365 Tage Krebsgeschichte" und erzählt die Behandlung des gestationellen Chorionkarzinoms mit Methotrexat in den 1950er Jahren und die Nutzung von hCG als Maß der Behandlung als historisches Ereignis. Es ist historisch-populärer Inhalt; er ist keine Diagnose- oder Behandlungsempfehlung; es wird keine Medikamentendosis genannt. Für Entscheidungen zu Ihrer Gesundheit wenden Sie sich an Ihre Ärztin oder Ihren Arzt. Die Quellen wurden überprüft; Einzelheiten, die nur auf einer Sekundärquelle beruhen, sind in den Fact-Check-Notizen vermerkt.
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