Die fünfte Position des Uracils: Heidelberger, fluorierte Pyrimidine und 5-Fluorouracil (1954-1962)
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Die fünfte Position des Uracils: Heidelberger, fluorierte Pyrimidine und 5-Fluorouracil (1954-1962)
Gestern haben wir das Programm beschrieben, in dem mit öffentlichem Geld Tausende Substanzen an Mäusetumoren erprobt wurden (Tag 130), und mit einer Frage geschlossen: Gab es jemanden, der, statt zufällig nach einem Medikament zu suchen, schaute, was ein Tumor braucht, und danach eine Substanz baute? Dieser Beitrag erzählt eine der bekanntesten Antworten auf diese Frage, 5-Fluorouracil. Ein Medikament, das einen Baustein der Zelle nachahmt, hatten wir auch an Tag 127 gesehen (Elion und Hitchings); hier ist das nachgeahmte Molekül das Uracil. Gleich zu Beginn: Die Quellen gehen an zwei Stellen auseinander, nämlich bei der Frage, wer die Beobachtung gemacht hat und wer die Synthese.
Eine Rattenleber und eine Hypothese
Zuerst eine Unterscheidung. Pyrimidine (Uracil, Thymin, Cytosin) und Purine (Adenin, Guanin) sind die Basen der Nukleinsäuren; an Tag 129 haben wir gesehen, wie Adenin mit Thymin und Guanin mit Cytosin paart. Thymin kommt in der DNA vor, Uracil in der RNA, und der Unterschied zwischen beiden ist genau dieser: Thymin trägt an Position 5 eine Methylgruppe, Uracil nicht (im Einklang mit Kohns Darstellung). Das ist die „fünfte Position“ im Titel dieses Beitrags. Heidelbergers Idee war, an Position 5 des Uracils ein Fluoratom anzufügen.
Anfang der 1950er Jahre lautete das Lehrbuchwissen: Säugetiergewebe verwenden vorgefertigte Pyrimidine nicht, anders als vorgefertigte Purine (Zusammenfassung einer Übersichtsarbeit von 1961; sekundär). Eine 1954 veröffentlichte Studie zeigte, dass dies zumindest bei Rattenlebertumoren nicht stimmte: Die Tumoren nahmen radioaktiv markiertes Uracil leichter auf als normale Leber. Bei den Autoren gehen die Quellen auseinander. Eine sekundäre Darstellung nennt Abraham Cantarow und Karl Paschkis; im Literaturverzeichnis einer anderen Übersicht steht „Rutman, Cantarow und Paschkis (1954)“, und die Seite erklärt nicht, was diese Studie beschrieb. Die Originalarbeit habe ich nicht gelesen.
Charles Heidelberger (1920-1983) war zu dieser Zeit Professor für Onkologie an der University of Wisconsin (ab 1948; sekundäre Quelle) und arbeitete am McArdle Laboratory in Madison (Kohn). Der Reiz der Beobachtung war (meine Schlussfolgerung): Wenn eine Tumorzelle mehr Uracil braucht als normal, könnte ein Molekül, das dem Uracil ähnelt, aber dessen Aufgabe stört, stärker in den Tumor eindringen als in normales Gewebe. Heidelbergers eigene Begründung war nach Kohn chemisch: Thymin hat an Position 5 eine Methylgruppe; wenn man an derselben Position des Uracils Fluor anbringt, könnte das Fluor die Herstellung oder Funktion des Thymins stören. Kohn schreibt, dies sei richtig gewesen, der Mechanismus aber komplizierter als erwartet. Die Hypothese wies also eine Richtung; das Detail würden andere Arbeiten über Jahre klären (meine Lesart; Kohn sagt das nicht mit diesem Satz).
Eine Arbeit mit neun Autoren
„Fluorinated pyrimidines, a new class of tumour-inhibitory compounds“ erschien in Band 179 von Nature, Seiten 663-666, in der Ausgabe vom 30. März 1957. Die Autoren sind Heidelberger, Chaudhuri, Danneberg, Mooren, Griesbach, Duschinsky, Schnitzer, Pleven und Scheiner. Der Text der Arbeit liegt hinter einer Bezahlschranke; ich habe ihn nicht gelesen. Nach Kohns Zusammenfassung zeigte die Verbindung bei Mäusen und Ratten eine Wirkung gegen Krebs. Einer sekundären Darstellung zufolge hatte Heidelberger gefunden, dass eine fluorhaltige Verbindung (Fluoressigsäure) ein lebenswichtiges Enzym blockiert, und bat Robert Duschinsky und Robert Schnitzer bei Hoffmann-La Roche, die Verbindung zu synthetisieren; wem die Synthese zuzuschreiben ist, unterscheidet sich je nach Quelle. Dieselbe Darstellung sagt, das Patent sei 1956 erteilt worden. Im Titel steht nicht ein Medikament, sondern eine „Klasse“: Die Zusammenfassung einer Übersichtsarbeit von 1961 nennt, dass nach dieser Beobachtung viele Pyrimidin-Antagonisten wie 5-Fluorouracil, 5-Fluordesoxyuridin und 6-Azauridin synthetisiert und bewertet wurden.
Die ersten Daten am Menschen kamen ein Jahr später: Curreri und Kollegen (1958) führten am McArdle die erste klinische Studie durch; damals war eine FDA-Zulassung noch nicht erforderlich. Einige Tumoren bildeten sich zurück, aber nur bei Dosen, die schwere Toxizität verursachten (Kohn). In einer Auswertung von Ansfield und Kollegen von 1962 wurde bei etwa 21 Prozent der Patienten eine Tumorverkleinerung berichtet, die Remissionen dauerten im Mittel 9 Monate (Kohns Wiedergabe; die Originalarbeit habe ich nicht gelesen). Nach sekundären Quellen kam die Verbindung 1962 in den medizinischen Gebrauch. Dieses Datum beruht nicht auf einem Zulassungsdokument, sondern auf der Darstellung einer sekundären Übersicht; den Zulassungsprozess habe ich nicht gesondert recherchiert.
Der Antimetabolit: ein nachahmendes Molekül
Ein Antimetabolit ist eine Substanz, die einem von der Zelle verwendeten Baustein hinreichend ähnelt, aber dessen Aufgabe stört: Kann die Zelle das falsche Molekül nicht vom echten unterscheiden, stört sie beim Versuch, es zu verwenden, ihren eigenen Ablauf (Allgemeinwissen; vereinfachte Darstellung). 5-Fluorouracil gehört zu dieser Klasse, ebenso Aminopterin (Tag 122) und 6-Mercaptopurin (Tag 127). Das Besondere dieser Geschichte ist, dass der Ausgangspunkt sowohl eine Beobachtung (der Tumor nimmt mehr Uracil auf) als auch eine chemische Überlegung (im Thymin ein Methyl, beim Uracil Fluor) war. 2014 behandelt eine Übersichtsarbeit in Nature Reviews Clinical Oncology (Wilson et al.) die fluorierten Pyrimidine als eine Klasse, die die Thymidylat-Biosynthese angreift und „die Zeit überdauert“ hat; ich habe nur die Zusammenfassung und das Literaturverzeichnis der Übersicht gelesen. Dieselbe Seite sagt, die fluorierten Pyrimidine (5-FU, Capecitabin, S-1) blieben die Grundlage vieler Kombinationsschemata. Im Literaturverzeichnis taucht auch eine Metaanalyse von 1992 zur Anwendung zusammen mit Leucovorin auf (Advanced Colorectal Cancer Meta-Analysis Project); ihren Inhalt habe ich nicht gelesen.
Der Unterschied zwischen dieser Geschichte und dem Screeningprogramm von Tag 130 ist fein. Im Screeningprogramm wird zuerst die Substanz gefunden und erst danach nach dem Mechanismus gefragt; hier war die Reihenfolge umgekehrt: zuerst ein Unterschied in der Zelle, dann ein zu diesem Unterschied passendes Molekül. Die Unterscheidung ist nicht scharf, denn auch 5-FU wurde am Ende durch Tests an Maus- und Rattentumoren gestützt; die Entwurfshypothese wurde im Tierversuch geprüft, und die Daten am Menschen kamen erst danach.
Preis und Grenze: Wirkung und Toxizität
Der erste Preis ist die Dosis. In der ersten klinischen Studie wurden Tumorrückbildungen bei Dosen gesehen, die schwere Toxizität verursachten. Lesen wir relative und absolute Wirkung zusammen: Die Verkleinerungsrate von etwa 21 Prozent in der Auswertung von 1962 bedeutet, dass bei etwa 79 Prozent der Patienten keine Tumorverkleinerung berichtet wurde (einfache Schlussfolgerung), und bei den Ansprechenden dauerte die Remission im Mittel 9 Monate. Das verlangt Aufmerksamkeit dafür, mit welcher Zahl gesagt wird, ein Medikament habe „gewirkt“. In der Chemotherapie bestimmt die Dosis Nutzen und Schaden; liegen die Dosis mit Nutzen und die Dosis mit schweren Nebenwirkungen nahe beieinander, spricht man von einer geringen therapeutischen Breite, und das ist einer der Gründe, warum Medikamente auch heute sorgfältig dosiert werden (Allgemeinwissen, nicht aus einer Quelle).
Die zweite Grenze ist die Erzählung vom „klugen Entwurf“. Die Beobachtung von 1954 betraf Rattenlebertumoren; die erste Wirkung in der Arbeit von 1957 wurde bei Mäusen und Ratten gezeigt, und das lässt sich nicht auf den Menschen verallgemeinern. Kohn sagt, der Mechanismus habe sich als komplizierter als erwartet erwiesen: Die Hypothese zeigte die richtige Richtung, nicht das Detail. Der Titel einer Arbeit Heidelbergers von 1981 („On the rational development of a new drug: the example of the fluorinated pyrimidines“) zeigt, wie er diese Geschichte gerahmt hat; die Arbeit habe ich nicht gelesen.
Diese Geschichte wird manchmal „das erste rational entworfene Krebsmedikament“ genannt. Die mir vorliegenden Quellen erheben diesen „ersten“-Anspruch nicht: Kohn sagt „Entdeckung“, der Titel von Heidelbergers Arbeit von 1981 sagt „rationale Entwicklung“. Ich sage nicht „erstes“; Elions und Hitchings’ 6-Mercaptopurin (Tag 127) hatte sich einige Jahre früher mit ähnlicher Nachahmungslogik entwickelt, und was als „erstes“ gilt, hängt davon ab, was man unter Entwurf versteht.
Drittens habe ich zwischen dem Screeningprogramm von Tag 130 und dieser Arbeit keine Verbindung hergestellt: Ich habe nichts darüber gelesen, aus welcher Quelle Heidelbergers Arbeit finanziert wurde.
Was bleibt
- Die Idee eines Medikaments, das aus einem Stoffwechselunterschied als strukturbasiertes nachahmendes Molekül gebaut wird
- Dass fluorierte Pyrimidine bis heute die Grundlage vieler Kombinationsschemata sind
- Der dreistufige Weg von der Beobachtung zur Hypothese und von der Hypothese zur Klinik
Was fiel oder eingeschränkt wurde
- Die Erzählung „eine Beobachtung, ein kluges Medikament“; der Mechanismus war komplizierter als erwartet
- Die Erwartung einer breiten und sicheren Wirkung bei den ersten Dosen
- Die Annahme, ein Ergebnis bei Maus und Ratte lasse sich unmittelbar auf den Menschen übertragen
Der Weg des 5-Fluorouracils, 1954-1962. Die Achse reicht von 1953 bis 1963. Das Datum 30. März 1957 stützt sich auf die Nature-Angabe; die Beobachtung von 1954, die erste klinische Studie von 1958 und die Auswertung von 1962 stützen sich auf sekundäre Quellen; für das Patent von 1956 gibt es nur eine sekundäre Darstellung, und es ist deshalb in Bernstein gezeichnet. Da bei den Ereignissen außer dem 30. März 1957 nur das Jahr bekannt ist, sind sie in der Jahresmitte gezeichnet.
In diesem Beitrag habe ich keine lokale Verbindung gesucht
Zu einem türkischen Namen in dieser Geschichte oder zu einer spezifisch türkischen Erstanwendung habe ich keine geprüfte Quelle gefunden und keine Verbindung erfunden. An den Stellen, an denen ich gesucht habe (Quellen zur Arzneimittelgeschichte, die Angabe der Nature-Arbeit), tauchte kein türkischer Name auf. Eine allgemeine Schlussfolgerung (nicht aus einer Quelle): Da fluorierte Pyrimidine heute in vielen Behandlungsprotokollen für Krebsarten wie Dickdarm- und Magenkrebs vorkommen, hat die hier beschriebene Arbeit von 1957 Generationen später auch in der Behandlung von Patienten in der Türkei eine Entsprechung.
Von 1948 bis heute
Was geprüft wurde, was widerspricht
- Nature-Angabe: Nature 179:663-666, 30. März 1957; neun Autoren (von der Seite der Arbeit; Text nicht gelesen).
- Die Beobachtung von 1954, Autoren: Eine sekundäre Darstellung nennt Cantarow und Paschkis, das Literaturverzeichnis einer Übersicht „Rutman, Cantarow und Paschkis (1954)“; die Zusammenfassung einer Übersichtsarbeit von 1961 sagt nur „Studien von 1954 und 1957“. Die Originalarbeit, ihre Zeitschrift und ihren Band habe ich nicht geprüft.
- Zuschreibung der Synthese: Eine sekundäre Quelle schreibt, Duschinsky und Schnitzer seien um die Synthese gebeten worden; eine andere schreibt Heidelberger und Duschinsky den Nachweis der Tumorhemmung zu; Kohn nennt Duschinsky nur als Autor der Arbeit von 1957. Die Verbindung zu Roche habe ich aus einer sekundären Quelle übernommen, nicht von der Seite der Arbeit.
- Patent 1956 und „medizinischer Gebrauch 1962“: aus einer sekundären Quelle (über ein Nachschlagewerk vermittelt). Ein FDA-Zulassungsdatum habe ich nicht gefunden und „FDA-Zulassung“ nicht geschrieben.
- Erste klinische Studie: Curreri et al. (1958), McArdle; die Aussagen „FDA-Zulassung war damals nicht erforderlich“ und „Rückbildung bei Dosen mit schwerer Toxizität“ stammen von Kohn. Die Zeitschrift der Originalarbeit habe ich nicht geprüft.
- 21 Prozent und 9 Monate: Kohns Wiedergabe von Ansfield et al. (1962); die Originalarbeit habe ich nicht gelesen. „Bei 79 Prozent keine Verkleinerung berichtet“ ist meine eigene arithmetische Schlussfolgerung und deckt mögliche Messunterschiede nicht ab.
- Heidelbergers Leben: 1920 geboren, ab 1948 Professor für Onkologie in Wisconsin; aus einer sekundären Quelle. Angaben zum Lebensende habe ich nicht verwendet.
- Mechanismus: Kohn sagt „komplizierter als erwartet“; von der Übersicht von Wilson et al. wurden nur Zusammenfassung und Literaturverzeichnis gelesen. Molekulare Einzelheiten des Mechanismus gibt dieser Beitrag nicht.
- Die Formulierung „Zeit überdauert“: gehört zum Titel der Übersicht; die Aussage, es sei die Grundlage vieler Kombinationen, stammt von derselben Seite.
- Kohns Buch: Die Seite nennt kein Erscheinungsjahr; deshalb habe ich in der Quelle kein Jahr geschrieben.
- Verbindung zum Screeningprogramm: Zwischen dem CCNSC-Programm von Tag 130 und dieser Arbeit habe ich in keiner Quelle eine Verbindung gesehen; ich habe keine hergestellt.
- Wikipedia: nur als sekundärer Hinweis für einige Daten und Zuschreibungen verwendet; nicht in die Quellenliste aufgenommen. Jordan (2016) und Heidelberger (1981) nur auf Angabenebene.
Messen können, dass ein Medikament wirkt
Bisher haben wir meist am Schrumpfen des Tumors beurteilt, ob ein Medikament gewirkt hat. Aber was, wenn es ein Maß gäbe, das zeigt, dass ein Medikament den Tumor wirklich beseitigt hat? Min Chiu Li und das Chorionkarzinom (1956): Ich erzähle es, nachdem ich das Datum der ersten Arbeit geprüft habe, mit welchem Medikament er arbeitete und was er maß.
Notiz des Autors: Der einfache Weg für diesen Beitrag war „ein Medikament, geboren aus einer klugen Beobachtung“. Meine Quellen gehen auseinander bei den Autoren der Beobachtung, bei der Frage, wem die Synthese gehört, und bei den ersten Patientenergebnissen; und der Mechanismus war komplizierter als zunächst gedacht. Ich habe das nicht auf eine saubere Geschichte reduziert. Die Arbeiten, die ich nicht lesen konnte, habe ich im Faktencheck-Kasten vermerkt.
Quellen und weiterführende Literatur
- Heidelberger C, Chaudhuri NK, Danneberg P, Mooren D, Griesbach L, Duschinsky R, Schnitzer RJ, Pleven E, Scheiner J. Fluorinated pyrimidines, a new class of tumour-inhibitory compounds. Nature 1957;179:663-666 (doi:10.1038/179663a0; nur Angabe und Veröffentlichungsdatum gelesen; Text hinter einer Bezahlschranke).
- Kohn KW. Drugs Against Cancer: Stories of Discovery and the Quest for a Cure, Kapitel „The 5-Fluorouracil Story“ (discover.nci.nih.gov; gelesen; sekundär; kein Erscheinungsjahr auf der Seite).
- Wilson PM, Danenberg PV, Johnston PG u. a. Standing the test of time: targeting thymidylate biosynthesis in cancer therapy. Nat Rev Clin Oncol 2014;11:282-298 (nur Zusammenfassung, Kernpunkte und Literaturverzeichnis gelesen).
- An Evaluation of 5-Fluorouracil in Malignant Disease. Ann Intern Med 1961;55(5):731-741 (doi:10.7326/0003-4819-55-5-731; nur Angabe und Beginn der Zusammenfassung gelesen; Autorenliste stand nicht auf der Seite).
- Jordan VC. A retrospective: on clinical studies with 5-fluorouracil. Cancer Res 2016;76(4):767-768 (doi:10.1158/0008-5472.CAN-16-0150; nur Angabe gelesen; Text nicht gelesen).
- Heidelberger C. On the rational development of a new drug: the example of the fluorinated pyrimidines. Cancer Treat Rep 1981;65(Suppl 3):3-9 (nur Angabe; aus dem Literaturverzeichnis von Wilson et al.; nicht gelesen).
- Michael Heidelberger Papers. „Letter from Charles Heidelberger to Michael and Charlotte Rosen Heidelberger“, um 1958 (profiles.nlm.nih.gov; nur die Katalognotiz gelesen; der Brieftext nicht gelesen).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (Für diesen Beitrag nicht gesondert geprüft.)
Dieser Beitrag ist Tag 131 der Serie „365 Tage Krebsgeschichte“ und erzählt die Entwicklung der fluorierten Pyrimidine und des 5-Fluorouracils in den 1950er Jahren als historisches Ereignis. Er ist historisch-populärer Inhalt; er ist keine Diagnose- oder Behandlungsempfehlung. Für Entscheidungen zu Ihrer Gesundheit wenden Sie sich an Ihre Ärztin oder Ihren Arzt. Die Quellen wurden geprüft; Einzelheiten, die nur auf einer Sekundärquelle beruhen, sind in den Faktencheck-Notizen vermerkt.
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