Urasilin beşinci mövqeyi: Heidelberger, flüorlu pirimidinlər və 5-flüorourasil (1954-1962)
Bu məqalədə
Urasilin beşinci mövqeyi: Heidelberger, flüorlu pirimidinlər və 5-flüorourasil (1954-1962)
Dünən ictimai pulla minlərlə maddənin siçan şişlərində sınandığı proqramı danışdıq (130-cu gün) və bir sualla bitirdik: dərmanı təsadüfən axtarmaq əvəzinə, şişin nəyə ehtiyacı olduğuna baxıb ona uyğun maddə quran biri varmı idi? Bu yazı həmin suala ən məşhur cavablardan birini, 5-flüorourasili danışır. Hüceyrənin tikinti daşını təqlid edən dərmanı 127-ci gündə də görmüşdük (Elion və Hitchings); burada təqlid edilən molekul urasildir. Əvvəlcədən deyim: mənbələr iki yerdə ayrılır, yəni müşahidəni kimin etdiyində və sintezin kimə aid olduğunda.
Bir siçovul qaraciyəri və bir fərziyyə
Əvvəlcə bir ayrım. Pirimidinlər (urasil, timin, sitozin) və purinlər (adenin, quanin) nuklein turşularının əsaslarıdır; 129-cu gündə adeninin timinlə, quaninin sitozinlə cütləşdiyini görmüşdük. Timin DNT-də, urasil RNT-də olur və ikisi arasındakı fərq məhz budur: timinin 5-ci mövqeyində metil qrupu var, urasildə yoxdur (Kohnun təsvirinə uyğun). Bu yazının başlığındakı "beşinci mövqe" odur. Heidelbergerin fikri urasilin 5-ci mövqeyinə bir flüor atomu əlavə etmək idi.
1950-ci illərin əvvəlində dərslik biliyi belə idi: məməli toxumaları hazır pirimidinləri, hazır purinlərdən fərqli olaraq, istifadə etmir (1961-ci il icmalının xülasəsi; ikinci dərəcəli). 1954-cü ildə dərc olunmuş bir tədqiqat bunun, ən azı siçovul qaraciyər şişlərində, doğru olmadığını göstərdi: şişlər radioaktiv işarələnmiş urasili normal qaraciyərdən daha asan qəbul edirdi. Müəlliflər barədə mənbələr ayrılır. Bir ikinci dərəcəli təsvir Abraham Cantarow və Karl Paschkisi qeyd edir; başqa icmalın ədəbiyyat siyahısında "Rutman, Cantarow və Paschkis (1954)" keçir və səhifə bu tədqiqatın nə danışdığını izah etmir. Orijinal məqaləni oxumamışam.
Charles Heidelberger (1920-1983) bu zaman Viskonsin Universitetində onkologiya professoru idi (1948-dən; ikinci dərəcəli mənbə) və Madisondakı McArdle Laboratoriyasında işləyirdi (Kohn). Müşahidənin cazibəsi belə idi (mənim nəticəm): şiş hüceyrəsi urasilə normaldan çox ehtiyac duyursa, urasilə bənzəyən, amma işini pozan molekul şişə normal toxumadan çox girə bilərdi. Heidelbergerin öz əsaslandırması Kohna görə kimyəvi idi: timinin 5-ci mövqeyində metil qrupu var; urasilin eyni mövqeyinə flüor qoyularsa, flüor timinin istehsalına və ya funksiyasına qarışa bilərdi. Kohn bunun doğru çıxdığını, amma mexanizmin gözləniləndən mürəkkəb olduğunu yazır. Yəni fərziyyə bir istiqamət göstərirdi; təfərrüatı illər boyu başqa tədqiqatlar aydınlaşdıracaqdı (mənim oxumamdır; Kohn bunu bu cümlə ilə demir).
Doqquz müəllifli bir məqalə
"Fluorinated pyrimidines, a new class of tumour-inhibitory compounds" Nature-in 179-cu cildində, 663-666-cı səhifələrdə, 30 mart 1957-ci il sayında dərc olundu. Müəlliflər Heidelberger, Chaudhuri, Danneberg, Mooren, Griesbach, Duschinsky, Schnitzer, Pleven və Scheiner-dir. Məqalənin mətni ödənişli arxanın arxasındadır; oxumamışam. Kohnun xülasəsinə görə birləşmə siçan və siçovullarda xərçəngə qarşı təsir göstərirdi. Bir ikinci dərəcəli təsvirə görə, Heidelberger flüor daşıyan birləşmənin (flüorsirkə turşusu) həyati bir fermenti blokladığını tapmışdı və birləşmənin sintezini Hoffmann-La Roche-də Robert Duschinsky və Robert Schnitzerdən istədi; sintezin kimə aid edilməsi mənbələrdə fərqlidir. Eyni təsvir patentin 1956-cı ildə alındığını deyir. Başlıqda tək dərman yox, bir "sinif" keçir: 1961-ci il icmalının xülasəsi bu müşahidədən sonra 5-flüorourasil, 5-flüorodeoksiuridin və 6-azauridin kimi çoxlu pirimidin əleyhdarı maddənin sintez və qiymətləndirildiyini qeyd edir.
İlk insan məlumatı bir il sonra gəldi: Curreri və həmkarları (1958) McArdle-də ilk klinik tədqiqatı apardı; o vaxt FDA təsdiqi hələ tələb olunmurdu. Bəzi şişlər geriləyirdi, amma yalnız ağır toksiklik yaradan dozalarda (Kohn). Ansfield və həmkarlarının 1962-ci il qiymətləndirməsində xəstələrin təxminən 21 faizində şişin kiçilməsi bildirilib, remissiyalar orta hesabla 9 ay davam edib (Kohnun nəqli; orijinal məqaləni oxumamışam). İkinci dərəcəli mənbələrə görə birləşmə 1962-ci ildə tibbi istifadəyə girdi. Bu tarix təsdiq sənədinə deyil, ikinci dərəcəli icmalın təsvirinə əsaslanır; təsdiq prosesini ayrıca araşdırmamışam.
Antimetabolit: təqlidçi molekul
Antimetabolit hüceyrənin istifadə etdiyi tikinti daşına kifayət qədər bənzəyən, amma işini pozan maddədir: hüceyrə saxta molekulu həqiqisindən ayıra bilmirsə, onu istifadə etməyə çalışarkən öz prosesini pozur (ümumi bilik; sadələşdirilmiş təsvir). 5-flüorourasil bu sinifə aiddir, aminopterin (122-ci gün) və 6-merkaptopurin (127-ci gün) də belədir. Bu hekayədə fərqləndirici cəhət çıxış nöqtəsinin həm müşahidə (şiş urasili daha çox alır), həm kimyəvi əsaslandırma (timində metil, urasildə flüor) olmasıdır. 2014-cü ildə Nature Reviews Clinical Oncology-dəki bir icmal (Wilson və b.) flüorlu pirimidinləri timidilat biosintezini hədəfləyən, "zamanın sınağından keçmiş" bir sinif kimi təqdim edir; icmalın yalnız xülasəsini və ədəbiyyat siyahısını oxumuşam. Eyni səhifə flüorlu pirimidinlərin (5-FU, kapesitabin, S-1) bir çox kombinasiya rejiminin əsası olaraq qaldığını deyir. Ədəbiyyat siyahısında dərmanın lökovorinlə birlikdə istifadəsini araşdıran 1992-ci il meta-analizi də görünür (Advanced Colorectal Cancer Meta-Analysis Project); məzmununu oxumamışam.
130-cu günün skrininq proqramı ilə bu hekayə arasındakı fərq incədir. Skrininq proqramında əvvəlcə maddə tapılır, mexanizm barədə sonra soruşulur; burada ardıcıllıq tərsinə çevrildi: əvvəlcə hüceyrədə bir fərq, sonra həmin fərqə uyğun molekul. Ayrım kəskin deyil, çünki 5-FU da sonda siçan və siçovul şişlərində sınaqla dəstəkləndi; dizayn fərziyyəsi heyvan təcrübəsi ilə yoxlandı, insan məlumatı yalnız sonra gəldi.
Bədəl və hüdud: təsir və toksiklik
Birinci bədəl dozadır. İlk klinik tədqiqatda şiş gerilmələri ağır toksiklik verən dozalarda görüldü. Nisbi və mütləq təsiri birlikdə oxuyaq: 1962-ci il qiymətləndirməsindəki təxminən 21 faizlik kiçilmə nisbəti, xəstələrin təxminən 79 faizində şişin kiçildiyinin bildirilmədiyi deməkdir (sadə nəticə), kiçilənlərdə isə remissiya orta hesabla 9 ay davam etdi. Bu, dərmanın "işlədiyi"nin hansı rəqəmlə deyildiyinə diqqət etməyi tələb edir. Kemoterapiyada doza həm faydanı, həm zərəri müəyyən edir; fayda verən doza ilə ağır yan təsir verən doza bir-birinə yaxındırsa, buna dar terapevtik aralıq deyilir və bu, dərmanların bu gün də diqqətlə dozalanmasının səbəblərindən biridir (ümumi bilik, mənbədən deyil).
İkinci hüdud "ağıllı dizayn" rəvayətidir. 1954-cü il müşahidəsi siçovul qaraciyər şişlərinə aid idi; 1957-ci il məqaləsindəki ilk təsir siçan və siçovullarda göstərildi və bu, insana ümumiləşdirilə bilməz. Kohn mexanizmin gözləniləndən mürəkkəb çıxdığını deyir: fərziyyə düzgün istiqaməti göstərdi, təfərrüatı yox. Heidelbergerin 1981-ci il məqaləsinin başlığı ("On the rational development of a new drug: the example of the fluorinated pyrimidines") onun bu hekayəni necə çərçivələdiyini göstərir; məqaləni oxumamışam.
Bu hekayəyə bəzən "ilk ağıllı layihələndirilmiş xərçəng dərmanı" deyilir. Əlimdəki mənbələr bu "ilk" iddiasını irəli sürmür: Kohn "kəşf" deyir, Heidelbergerin 1981-ci il məqaləsinin başlığı "rasional inkişaf" deyir. Mən "ilk" demirəm; Elion və Hitchingsin 6-merkaptopurini (127-ci gün) bir neçə il əvvəl oxşar təqlid məntiqi ilə inkişaf etmişdi və nəyin "ilk" sayılacağı dizaynın nə başa düşüldüyündən asılıdır.
Üçüncüsü, 130-cu günün skrininq proqramı ilə bu iş arasında əlaqə qurmadım: Heidelbergerin işinin hansı mənbə ilə maliyyələşdiyinə dair oxuduğum bir şey yoxdur.
Qalan
- Metabolik fərqdən, quruluşa əsaslanan təqlidçi molekul kimi qurulan dərman ideyası
- Flüorlu pirimidinlərin bu gün də bir çox kombinasiya rejiminin əsası olması
- Müşahidədən fərziyyəyə, fərziyyədən klinikaya gedən üç pilləli yol
Düşən və ya məhdudlaşan
- "Bir müşahidə, bir ağıllı dərman" rəvayəti; mexanizm gözləniləndən mürəkkəb idi
- İlk dozalarda geniş və təhlükəsiz təsir gözləntisi
- Siçan və siçovul nəticəsinin birbaşa insana keçirilə biləcəyi fərziyyəsi
5-flüorourasilin yolu, 1954-1962. Ox 1953 ilə 1963 arasındadır. 30 mart 1957 tarixi Nature istinadına; 1954 müşahidəsi, 1958-ci il ilk klinik tədqiqatı və 1962-ci il qiymətləndirməsi ikinci dərəcəli mənbələrə əsaslanır; 1956 patentinin yeganə mənbəyi ikinci dərəcəli təsvirdir və buna görə kəhrəba rəngində çəkilib. 30 mart 1957 istisna olmaqla hadisələr üçün yalnız il məlum olduğundan, ilin ortasına çəkilib.
Bu yazıda yerli əlaqə axtarmadım
Bu hekayədə türk adı və ya Türkiyəyə xas ilk istifadə barədə yoxlanmış mənbə tapmadım və heç bir əlaqə uydurmadım. Axtardığım yerlərdə (dərman tarixi mənbələri, Nature məqaləsinin istinadı) türk adı keçmədi. Ümumi nəticə (mənbədən deyil): flüorlu pirimidinlər bu gün kolorektal və mədə kimi xərçənglərin bir çox müalicə protokolunda yer aldığından, burada danışılan 1957-ci il məqaləsinin nəsillər sonra Türkiyədəki xəstələrin müalicəsində də bir qarşılığı var.
1948-dən bu günə
Nələr təsdiqləndi, nələr ziddiyyət təşkil edir
- Nature istinadı: Nature 179:663-666, 30 mart 1957; doqquz müəllif (məqalənin səhifəsindən; mətn oxunmayıb).
- 1954-cü il müşahidəsi, müəlliflər: bir ikinci dərəcəli təsvir Cantarow və Paschkisi, bir icmalın ədəbiyyat siyahısı "Rutman, Cantarow və Paschkis (1954)"i qeyd edir; 1961-ci il icmalının xülasəsi yalnız "1954 və 1957-ci il tədqiqatları" deyir. Orijinal məqaləni, onun jurnalını və cildini yoxlamamışam.
- Sintezin aid edilməsi: bir ikinci dərəcəli mənbə Duschinsky və Schnitzerdən sintez istənildiyini yazır; başqası Heidelberger və Duschinskyyə şiş inhibisiyasının göstərilməsini aid edir; Kohn Duschinskyni yalnız 1957-ci il məqaləsinin müəllifi kimi qeyd edir. Roche əlaqəsini məqalənin səhifəsindən yox, ikinci dərəcəli mənbədən götürmüşəm.
- 1956 patenti və "1962-ci ildə tibbi istifadə": ikinci dərəcəli mənbədəndir (məlumat kitabı vasitəsilə nəql). FDA təsdiq tarixi tapmadım və "FDA təsdiqi" yazmadım.
- İlk klinik tədqiqat: Curreri və b. (1958), McArdle; "FDA təsdiqi o zaman tələb olunmurdu" və "ağır toksiklik dozalarında gerilmə" ifadələri Kohndandır. Orijinal məqalənin jurnalını yoxlamamışam.
- 21 faiz və 9 ay: Kohnun Ansfield və b. (1962) nəqlidir; orijinal məqaləni oxumamışam. "79 faizdə kiçilmə bildirilmədi" mənim arifmetik nəticəmdir və mümkün ölçmə fərqlərini əhatə etmir.
- Heidelbergerin həyatı: 1920-ci il təvəllüdlü, 1948-dən Viskonsində onkologiya professoru; ikinci dərəcəli mənbədən. Həyatının sonu ilə bağlı təfərrüatı istifadə etməmişəm.
- Mexanizm: Kohn "gözləniləndən mürəkkəb" deyir; Wilson və b. icmalının yalnız xülasəsi və ədəbiyyat siyahısı oxunub. Bu yazıda mexanizmin molekulyar təfərrüatı verilmir.
- "Zamanın sınağı" ifadəsi: icmalın başlığına aiddir; bir çox kombinasiyanın əsası olduğu ifadəsi eyni səhifədəndir.
- Kohnun kitabı: səhifə nəşr ilini göstərmir; buna görə mənbədə il yazmamışam.
- Skrininq proqramı ilə əlaqə: 130-cu günün CCNSC proqramı ilə bu iş arasında heç bir mənbədə əlaqə görmədim; qurmadım.
- Wikipedia: yalnız bir neçə tarix və aid etmə üçün ikinci dərəcəli ipucu kimi istifadə olunub; mənbə siyahısına salınmayıb. Jordan (2016) və Heidelberger (1981) yalnız istinad səviyyəsindədir.
Dərmanın işlədiyini ölçə bilmək
İndiyə qədər dərmanın işlədiyini daha çox şişin kiçilməsinə baxaraq anlamışıq. Bəs dərmanın şişi həqiqətən aradan qaldırdığını göstərən bir ölçü olsaydı? Min Chiu Li və xorionkarsinoma (1956): ilk məqalənin tarixini, hansı dərmanla işlədiyini və nəyi ölçdüyünü yoxladıqdan sonra danışacağam.
Müəllifin qeydi: Bu yazı üçün asan yol "bir ağıllı müşahidədən doğan dərman" demək olardı. Mənbələrim müşahidənin müəllifləri, sintezin kimə aid olduğu və ilk xəstə nəticələri barədə ayrılır; mexanizm də əvvəlcə düşünüldüyündən mürəkkəb idi. Bunları tək təmiz hekayəyə endirmədim. Oxuya bilmədiyim məqalələri fact-check qutusunda qeyd etdim.
Mənbələr və əlavə oxu
- Heidelberger C, Chaudhuri NK, Danneberg P, Mooren D, Griesbach L, Duschinsky R, Schnitzer RJ, Pleven E, Scheiner J. Fluorinated pyrimidines, a new class of tumour-inhibitory compounds. Nature 1957;179:663-666 (doi:10.1038/179663a0; yalnız istinad və nəşr tarixi oxundu; mətn ödənişli arxanın arxasındadır).
- Kohn KW. Drugs Against Cancer: Stories of Discovery and the Quest for a Cure, "The 5-Fluorouracil Story" fəsli (discover.nci.nih.gov; oxundu; ikinci dərəcəli; səhifədə nəşr ili yoxdur).
- Wilson PM, Danenberg PV, Johnston PG və b. Standing the test of time: targeting thymidylate biosynthesis in cancer therapy. Nat Rev Clin Oncol 2014;11:282-298 (yalnız xülasə, əsas nöqtələr və ədəbiyyat siyahısı oxundu).
- An Evaluation of 5-Fluorouracil in Malignant Disease. Ann Intern Med 1961;55(5):731-741 (doi:10.7326/0003-4819-55-5-731; yalnız istinad və xülasənin əvvəli oxundu; müəllif siyahısı səhifədə yox idi).
- Jordan VC. A retrospective: on clinical studies with 5-fluorouracil. Cancer Res 2016;76(4):767-768 (doi:10.1158/0008-5472.CAN-16-0150; yalnız istinad oxundu; mətn oxunmadı).
- Heidelberger C. On the rational development of a new drug: the example of the fluorinated pyrimidines. Cancer Treat Rep 1981;65(Suppl 3):3-9 (yalnız istinad; Wilson və b. ədəbiyyat siyahısından; oxunmayıb).
- Michael Heidelberger Papers. "Letter from Charles Heidelberger to Michael and Charlotte Rosen Heidelberger", təxminən 1958 (profiles.nlm.nih.gov; yalnız kataloq qeydi oxundu; məktubun mətni oxunmadı).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (Bu yazı üçün ayrıca yoxlanmadı.)
Bu yazı "365 Gündə Xərçəng Tarixi" seriyasının 131-ci günüdür və 1950-ci illərdə flüorlu pirimidinlərin və 5-flüorourasilin inkişafını tarixi hadisə kimi danışır. Tarixi-populyar məzmundur; diaqnoz və ya müalicə tövsiyəsi deyil. Sağlamlığınızla bağlı qərarlar üçün həkiminizə müraciət edin. Mənbələr yoxlanılıb; yalnız ikinci dərəcəli mənbəyə əsaslanan təfərrüatlar fact-check qeydlərində göstərilib.
Bu məqalə sizə faydalı oldu?
Rəyiniz məzmunumuzu yaxşılaşdırmağa kömək edir.
