Uracilin Beşinci Konumu: Heidelberger, Florlu Pirimidinler ve 5-Florourasil (1954-1962)
Bu Makalede
Uracilin Beşinci Konumu: Heidelberger, Florlu Pirimidinler ve 5-Florourasil (1954-1962)
Dün kamu parasıyla binlerce maddenin fare tümörlerinde denendiği programı anlattık (130. gün) ve bir soruyla bıraktık: ilacı rastgele aramak yerine, bir tümörün neye ihtiyaç duyduğuna bakıp ona göre madde kuran biri var mıydı? Bu yazı bu sorunun en bilinen yanıtlarından birini, 5-florourasili anlatıyor. Hücrenin yapı taşını taklit eden bir ilacı 127. günde de görmüştük (Elion ve Hitchings); burada taklit edilen molekül uracil. Kaynakların iki yerde birbirinden ayrıldığını, yani gözlemin ve sentezin kime ait olduğunu, baştan söyleyeyim.
Bir sıçan karaciğeri ve bir varsayım
Önce bir ayrım. Pirimidinler (uracil, timin, sitozin) ve purinler (adenin, guanin), nükleik asitlerin bazlarıdır; 129. günde adenin-timin ve guanin-sitozin eşleşmesini görmüştük. Timin DNA'da, uracil RNA'da bulunur ve ikisi arasındaki fark tam olarak şudur: timinin 5. konumunda bir metil grubu vardır, uracilde yoktur (Kohn'un anlatımıyla uyumlu). Bu yazının başlığındaki "beşinci konum" odur. Heidelberger'in fikri, uracilin 5. konumuna bir flor atomu eklemekti.
1950'lerin başında okul kitabı bilgisi şuydu: memeli dokuları hazır pirimidinleri, hazır purinlerin aksine, kullanmaz (1961 tarihli bir derlemenin özeti; ikincil). 1954'te yayımlanan bir çalışma bunun, en azından sıçan karaciğer tümörlerinde, doğru olmadığını gösterdi: tümörler radyoaktif işaretli uracili normal karaciğerden daha kolay alıyordu. Yazarlar konusunda kaynaklar ayrışıyor. Bir ikincil anlatım Abraham Cantarow ile Karl Paschkis'i anar; başka bir derlemenin kaynakçasında "Rutman, Cantarow ve Paschkis (1954)" geçer ve sayfa bu çalışmanın ne anlattığını açıklamaz. Özgün makaleyi okumadım.
Charles Heidelberger (1920-1983) bu sırada Wisconsin Üniversitesi'nde onkoloji profesörüydü (1948'den; ikincil kaynak) ve Madison'daki McArdle Laboratuvarı'nda çalışıyordu (Kohn). Gözlemin çekiciliği şuydu (benim çıkarımım): tümör hücresi uracile normalden fazla ihtiyaç duyuyorsa, uracile benzeyen ama işini bozan bir molekül tümöre normalden fazla girebilirdi. Heidelberger'in kendi gerekçesi Kohn'a göre kimyasaldı: timinin 5. konumunda bir metil grubu vardır; uracilin aynı konumuna flor konursa flor timinin üretimine ya da işlevine karışabilirdi. Kohn bunun doğru çıktığını, ama mekanizmanın beklenenden karmaşık olduğunu yazar. Yani hipotez bir yön gösteriyordu; ayrıntıyı, yıllar süren başka çalışmalar çıkaracaktı (benim okumam; Kohn bunu bu cümleyle söylemez).
Dokuz yazarlı bir makale
Nature'ın 179. cildinde, 663-666. sayfalarda, 30 Mart 1957 tarihli sayıda "Fluorinated pyrimidines, a new class of tumour-inhibitory compounds" yayımlandı. Yazarlar Heidelberger, Chaudhuri, Danneberg, Mooren, Griesbach, Duschinsky, Schnitzer, Pleven ve Scheiner'dir. Makalenin metni abonelik duvarının arkasında; okumadım. Kohn'un özetine göre bileşik fare ve sıçanlarda kanser karşıtı etki gösteriyordu. İkincil bir anlatıma göre Heidelberger, flor taşıyan bir bileşiğin (floroasetik asit) hayati bir enzimi engellediğini bulmuştu ve bileşiğin sentezini Hoffmann-La Roche'ta Robert Duschinsky ile Robert Schnitzer'den istedi; sentezin kime atfedileceği kaynaklarda farklıdır. Aynı anlatım patentin 1956'da alındığını söyler. Başlıkta tek bir ilaç değil bir "sınıf" geçer: 1961 tarihli bir derlemenin özeti, bu gözlemin ardından 5-florourasil, 5-florodeoksiüridin ve 6-azauridin gibi birçok pirimidin karşıtı maddenin sentezlendiğini ve değerlendirildiğini anar.
İlk insan verisi bir yıl sonra geldi: Curreri ve arkadaşları (1958) McArdle'da ilk klinik çalışmayı yürüttü; o dönemde FDA onayı henüz gerekmiyordu. Bazı tümörler geriledi, ama yalnız ağır toksisiteye yol açan dozlarda (Kohn). Ansfield ve arkadaşlarının 1962'deki değerlendirmesinde hastaların yaklaşık yüzde 21'inde tümör küçülmesi bildirilmiş, remisyonlar ortalama 9 ay sürmüş (Kohn'un aktarımı; özgün makaleyi okumadım). İkincil kaynaklara göre bileşik 1962'de tıbbi kullanıma girdi. Bu tarih bir onay belgesine değil, ikincil bir derleme anlatımına dayanır; onay sürecini ayrıca araştırmadım.
Antimetabolit: taklitçi molekül
Antimetabolit, hücrenin kullandığı bir yapı taşına yeterince benzeyen ama işi bozan maddedir: hücre sahte molekülü gerçeğinden ayıramazsa, onu kullanmaya çalışırken kendi sürecini aksatır (genel bilgi; sadeleştirilmiş anlatım). 5-florourasil bu sınıfın üyesidir; aminopterin (122. gün) ve 6-merkaptopurin (127. gün) de öyle. Bu hikâyede ayırt edici olan, çıkış noktasının hem bir gözlem (tümör uracili daha çok alıyor) hem bir kimyasal akıl yürütme (timinde metil, uracilde flor) olmasıdır. 2014'te Nature Reviews Clinical Oncology'deki bir derleme (Wilson ve ark.) florlu pirimidinleri, timidilat biyosentezini hedefleyen, "zamanın sınavından geçmiş" bir sınıf olarak ele alır; derlemenin yalnız özetini ve kaynakçasını okudum. Aynı sayfa, florlu pirimidinlerin (5-FU, kapesitabin, S-1) birçok kombinasyon rejiminin temeli olarak kaldığını söyler. Kaynakçasında ilacın lökovorinle birlikte kullanımını inceleyen 1992 tarihli bir meta-analiz de görünür (Advanced Colorectal Cancer Meta-Analysis Project); içeriğini okumadım.
130. günün tarama programıyla bu hikâye arasındaki fark inceliklidir. Tarama programında önce madde bulunur, mekanizma sonradan sorulur; burada sıra tersine döndü: önce hücrede bir fark, sonra o farka uyan bir molekül. Ayrım keskin değildir, çünkü 5-FU da sonunda fare ve sıçan tümörlerinde sınanarak desteklendi; tasarım hipotezi hayvan deneyiyle sınandı ve insan verisi ancak sonra geldi.
Bedel ve sınır: etki ile toksisite
İlk bedel dozdur. İlk klinik çalışmada tümör gerilemeleri ağır toksisite veren dozlarda görüldü. Göreli ve mutlak etkiyi birlikte okuyalım: 1962 değerlendirmesindeki yaklaşık yüzde 21 küçülme oranı, hastaların yaklaşık yüzde 79'unda tümör küçülmesi bildirilmediği anlamına gelir (basit çıkarım), ve gerileyenlerde remisyon ortalama 9 ay sürdü. Bu, bir ilacın "işe yaradığı"nın hangi sayıyla söylendiğine dikkat etmeyi gerektirir. Kemoterapide doz hem yararı hem zararı belirler; yarar veren doz ile ağır yan etki veren doz birbirine yakınsa buna dar terapötik aralık denir ve bu, ilaçların bugün de dikkatle dozlanmasının nedenlerinden biridir (genel bilgi, kaynaktan değil).
İkinci sınır, "akıllı tasarım" anlatısıdır. 1954 gözlemi sıçan karaciğer tümörlerine aitti; 1957 makalesindeki ilk etki fare ve sıçanlarda gösterildi ve bu, insana genellenemez. Kohn mekanizmanın beklenenden karmaşık çıktığını söyler: hipotez doğru yönü gösterdi, ayrıntıyı göstermedi. Heidelberger'in 1981 tarihli bir makalesinin başlığı ("yeni bir ilacın rasyonel gelişimi: florlu pirimidinler örneği") bu hikâyeyi nasıl çerçevelediğini gösterir; makaleyi okumadım.
Bu hikâyeye bazen "ilk akılcı tasarlanmış kanser ilacı" denir. Elimdeki kaynaklar bu "ilk" iddiasını yapmıyor: Kohn "keşif" der, Heidelberger'in 1981 makalesinin başlığı "rasyonel gelişim" der. Ben "ilk" demiyorum; Elion ile Hitchings'in 6-merkaptopurini (127. gün) birkaç yıl önce benzer bir taklit mantığıyla gelişmişti ve hangisinin "ilk" sayılacağı, tasarımdan ne anlaşıldığına bağlıdır.
Üçüncüsü, 130. gündeki tarama programıyla bu çalışma arasında bir bağ kurmadım: Heidelberger'in çalışmasının hangi kaynakla finanse edildiğine dair okuduğum bir şey yok.
Kalan
- Bir metabolik farktan, yapıya dayalı taklit molekül kuran ilaç fikri
- Florlu pirimidinlerin bugün de birçok kombinasyon rejiminin temeli olması
- Gözlemden hipoteze, hipotezden kliniğe giden üç basamaklı yol
Düşen veya sınırlanan
- "Tek gözlem, akıllı ilaç" anlatısı; mekanizma beklenenden karmaşıktı
- İlk dozlarda geniş ve güvenli etki beklentisi
- Fare ve sıçan sonucunun doğrudan insana taşınabileceği varsayımı
5-florourasilin yolu, 1954-1962. Eksen 1953 ile 1963 arasındadır. 30 Mart 1957 tarihi Nature künyesine; 1954 gözlemi, 1958 ilk klinik çalışma ve 1962 değerlendirmesi ikincil kaynaklara dayanır; 1956 patentinin tek kaynağı ikincil bir anlatımdır ve bu yüzden turuncu çizilmiştir. 30 Mart 1957 hariç olayların yalnız yılı bilindiği için yıl ortasına çizilmiştir.
Bu yazıda yerel bir bağ aramadım
Bu hikâyede Türkiyeli bir ad ya da Türkiye'ye özgü bir ilk kullanım konusunda doğrulanmış bir kaynak bulamadım ve bağ uydurmadım. Aradığım yerlerde (ilaç tarihi kaynakları, Nature makalesinin künyesi) Türkiyeli bir isim geçmedi. Genel bir çıkarım (kaynaktan değil): florlu pirimidinler bugün kolorektal ve mide gibi kanserlerin birçok tedavi protokolünde yer aldığından, bu yazıda anlatılan 1957 makalesinin kuşaklar sonrasında Türkiye'deki hastaların tedavisinde de bir karşılığı vardır.
1948'den bugüne
Neler doğrulandı, neler çelişiyor
- Nature künyesi: Nature 179:663-666, 30 Mart 1957; dokuz yazar (makale sayfasından; metin okunmadı).
- 1954 gözlemi, yazarlar: bir ikincil anlatım Cantarow ve Paschkis'i, bir derlemenin kaynakçası "Rutman, Cantarow ve Paschkis (1954)"i anar; 1961 tarihli bir derlemenin özeti yalnız "1954 ve 1957 çalışmaları" der. Özgün makaleyi, derginin adını ve cildini doğrulamadım.
- Sentezin atfı: ikincil bir kaynak Duschinsky ve Schnitzer'den sentez istendiğini yazar; bir başka kaynak Heidelberger ve Duschinsky'ye tümör inhibisyonunu göstermeyi atfeder; Kohn Duschinsky'yi yalnız 1957 makalesinin yazarı olarak anar. Roche bağlantısını makale sayfasından değil, ikincil kaynaktan aldım.
- Patent 1956 ve "1962'de tıbbi kullanım": ikincil kaynaktandır (derleme kitabı üzerinden aktarım). Bir FDA onay tarihi bulamadım ve "FDA onayı" yazmadım.
- İlk klinik çalışma: Curreri ve ark. (1958), McArdle; "FDA onayı o zaman gerekmiyordu" ve "ağır toksisite dozlarında gerileme" ifadeleri Kohn'dan. Özgün makalenin dergisini doğrulamadım.
- Yüzde 21 ve 9 ay: Kohn'un Ansfield ve ark. (1962) aktarımıdır; özgün makaleyi okumadım. "Yüzde 79'da küçülme bildirilmedi" benim aritmetik çıkarımımdır ve olası ölçüm farklarını kapsamaz.
- Heidelberger'in yaşamı: 1920 doğumlu, Wisconsin'de 1948'den onkoloji profesörü; ikincil kaynaktan. Yaşamının sonuyla ilgili ayrıntıları kullanmadım.
- Mekanizma: Kohn "beklenenden karmaşık" der; Wilson ve ark. derlemesinin yalnız özeti ve kaynakçası okundu. Bu yazıda moleküler mekanizma ayrıntısı verilmedi.
- "Zamanın sınavı" ifadesi: derlemenin başlığına aittir; birçok kombinasyonun temeli olduğu ifadesi aynı sayfadan.
- Kohn'un kitabı: sayfada yayın yılı belirtilmiyor; bu yüzden kaynakta yıl yazmadım.
- Tarama programı bağı: 130. gündeki CCNSC programı ile bu çalışma arasında kaynakta bir bağ görmedim; kurmadım.
- Wikipedia: ikincil olarak yalnız birkaç tarih ve atıf için ipucu olarak kullanıldı; kaynak listesine alınmadı. Jordan (2016) ve Heidelberger (1981) yalnız künye düzeyinde.
Bir ilacın işe yaradığını ölçebilmek
Bugüne kadar ilaçların işe yaradığını çoğunlukla tümörün küçülmesine bakarak anladık. Peki bir ilacın tümörü gerçekten ortadan kaldırdığını gösteren bir ölçüt olsaydı? Min Chiu Li ve koryokarsinom (1956): ilk makalenin tarihini, hangi ilaçla ve neyi ölçerek çalıştığını doğrulayarak anlatacağım.
Yazarın notu: Bu yazının kolay yolu "tek bir akıllı gözlemden doğan ilaç" demekti. Elimdeki kaynaklar gözlemin yazarları, sentezin kime ait olduğu ve ilk hasta sonuçları konusunda ayrışıyor; mekanizma da başta düşünüldüğünden karmaşıktı. Bunları tek bir temiz hikâyeye indirmedim. Okuyamadığım makaleleri fact-check kutusunda belirttim.
Kaynaklar ve İleri Okuma
- Heidelberger C, Chaudhuri NK, Danneberg P, Mooren D, Griesbach L, Duschinsky R, Schnitzer RJ, Pleven E, Scheiner J. Fluorinated pyrimidines, a new class of tumour-inhibitory compounds. Nature 1957;179:663-666 (doi:10.1038/179663a0; yalnız künye ve yayım tarihi okundu; metin abonelik duvarının arkasında).
- Kohn KW. Drugs Against Cancer: Stories of Discovery and the Quest for a Cure, "The 5-Fluorouracil Story" (6. kısım) (discover.nci.nih.gov; okundu; ikincil; yayın yılı sayfada yok).
- Wilson PM, Danenberg PV, Johnston PG ve ark. Standing the test of time: targeting thymidylate biosynthesis in cancer therapy. Nat Rev Clin Oncol 2014;11:282-298 (yalnız özet, ana noktalar ve kaynakça okundu).
- An Evaluation of 5-Fluorouracil in Malignant Disease. Ann Intern Med 1961;55(5):731-741 (doi:10.7326/0003-4819-55-5-731; yalnız künye ve özetin başı okundu; yazar listesi sayfada yoktu).
- Jordan VC. A retrospective: on clinical studies with 5-fluorouracil. Cancer Res 2016;76(4):767-768 (doi:10.1158/0008-5472.CAN-16-0150; yalnız künye okundu; metin okunmadı).
- Heidelberger C. On the rational development of a new drug: the example of the fluorinated pyrimidines. Cancer Treat Rep 1981;65(Suppl 3):3-9 (yalnız künye; Wilson ve ark. kaynakçasından; okunmadı).
- Michael Heidelberger Papers. "Letter from Charles Heidelberger to Michael and Charlotte Rosen Heidelberger", yaklaşık 1958 (profiles.nlm.nih.gov; yalnız katalog notu okundu; mektup metni okunmadı).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (Bu yazı için ayrıca doğrulanmadı.)
Bu yazı, "365 Günde Kanser Tarihi" serisinin 131. günüdür ve 1950'lerde florlu pirimidinlerin ve 5-florourasilin geliştirilmesini tarihî bir olay olarak anlatır. Tarihî-popüler içeriktir; tanı veya tedavi önerisi değildir. Sağlığınıza ilişkin kararlar için hekiminize danışın. Kaynaklar doğrulanmıştır; yalnız ikincil kaynağa dayanan ayrıntılar fact-check notlarında belirtilmiştir.
Bu yazı size yardımcı oldu mu?
Geri bildiriminiz içeriklerimizi geliştirmemize yardımcı olur.
