Virüse Yakalanan Hücre Komşusunu Nasıl Uyarır? Isaacs, Lindenmann ve İnterferonun Keşfi (1957)
Bu Makalede
Virüse Yakalanan Hücre Komşusunu Nasıl Uyarır? Isaacs, Lindenmann ve İnterferonun Keşfi (1957)
Dün bağışıklık hücrelerinin, nakledilen şeyin ta kendisi olduğunu gördük (134. gün). Bugün aynı yılın, 1957'nin bir başka sahnesine geçiyoruz: hiçbir hastanın bulunmadığı, tavuk embriyosu zarlarıyla dolu bir laboratuvara. Orada bir virüsle karşılaşan hücrelerin, kendilerini değil çevrelerini koruyan bir madde saldığı görüldü. Baştan söyleyeyim: bu hikâye bir kanser ilacının keşfi olarak başlamadı. Kanser kısmı sonradan geldi ve vaadinin büyüğü iki on yıl boyunca beklenenden küçük çıktı.
Bir laboratuvar, iki yabancı
Alick Isaacs, 1921-1967 yılları arasında yaşamış İskoç bir hekim ve mikrobiyologdu. Bir ikincil kaynağa göre Glasgow'da tıp okumuş, Avustralya'da bakteriyoloji üzerine yüksek lisans çalışmasını Macfarlane Burnet'in yanında yapmıştı; yani 133. günün kahramanlarından Burnet'le bir bağı var. 1951'de İngiltere'ye döndü; Londra'nın kuzeyindeki Mill Hill'de, Ulusal Tıbbi Araştırma Enstitüsü'nde (NIMR), Dünya İnfluenza Merkezi'nin başındaydı. Jean Lindenmann ise Zagreb doğumlu (1924), Zürih'te tıp eğitimini 1951'de bitirmiş bir İsviçreli araştırmacıydı. 1956'da İsviçre Tıp Bilimleri Akademisi'nin bir yıllık bursuyla NIMR'e geldi; önce çocuk felci virüsüyle çalıştı ve bu iş sonuç vermedi. Laboratuvarları yan yanaydı.
Ortak ilgileri virüs girişimiydi: bir virüsün varlığında başka bir virüsün çoğalmasının engellenmesi. Lindenmann'ın 2015'te yayımlanan bir anma yazısına göre ikili, Mart 1957'ye gelindiğinde ısıyla etkisizleştirilmiş influenza virüsüne maruz kalan embriyonik tavuk hücrelerinin, canlı influenza virüsünün çoğalmasını durduran bir protein yaptığını göstermişlerdi.
"Virus interference. I. The interferon"
Makale derginin 147. cildinde, 258-267. sayfalarda, 1957 tarihiyle yayımlandı (künye: historyofmedicine.com kaydı ve Nature Immunology mektubunun kaynakçası). Yayın gününü doğrulayamadım ve tam metni okumadım; yalnızca Royal Society sitesindeki taranmış (OCR) bir parçayı okudum, bu parça hata içerebilir. Parçaya göre ekip, ısıyla etkisizleştirilmiş influenza virüsü ile tavuk embriyosunun koryoallantoik zarı parçaları arasındaki girişimi incelerken "yeni bir faktörün salındığını" gördü. Faktör, taze zar parçalarında girişim oluşturma yeteneğiyle tanınıyordu; zarlarda 3 saatlik bir kuluçkadan sonra, bir gecikme evresinin ardından belirdi ve çevreleyen sıvıya geçti.
Faktöre adı verdiler: interferon. Derek Burke'ün aktardığına göre adı büyük olasılıkla Lindenmann önermişti; o dönemin Tıbbi Araştırma Konseyi başkanı Lord Hailsham, kelimenin Latince ve Yunanca köklerden karma olduğunu söyleyerek itiraz etmişti (tek kaynak, bir anma yazısı). Maddenin yapısı o gün bilinmiyordu; sonradan bir protein olduğu ya da etkisi için bir protein gerektirdiği anlaşıldı.
Bunun önemi, hücrenin salgıladığı çözünür bir iletinin komşu hücreleri virüse karşı hazırlayabileceği fikriydi. Bu, virüsün değil hücrenin ürünüydü. Hikâyenin yönü başta kansere değil, virüslere doğruydu.
Girişim ve interferon
Virüs girişimi, bir virüsün varlığında başka bir virüsün çoğalmasının engellenmesidir (sadeleştirilmiş tanım). İnterferon, Isaacs ve Lindenmann'ın hücrelerden salındığını gördüğü, taze zar parçalarında girişim oluşturan faktördür; sonradan protein olduğu anlaşıldı. "Komşusunu uyarır" benzetmesi basitleştirmedir; mekanizmanın ayrıntısını anlatmıyorum.
Bir ayrım önemli: interferon, 1957'de bir virüsü doğrudan yok eden bir madde olarak tanımlanmadı; hücrelerde girişim oluşturan bir faktör olarak tanındı. Bu yüzden onu sonraki yıllarda bir kanser ilacı yapma fikri, ilk bulgudan değil, ayrı bir varsayımdan geldi.
Bir öncü, abartılan umut ve ölçülen sınır
Birinci uyarı öncüyle ilgili. Nagano ve Kojima 1954'te, Fransızca bir dergide (C R Séances Soc Biol 1954;148:1700-1702), vaksinya virüsüyle enfekte tavşan dokusunun bulaştırıcı olmayan ama deri enfeksiyonunu engelleyen bileşenler taşıdığını bildirdi; bileşenler bir saatlik yüksek devirli santrifüjle çökmüyordu. 1958'de (C R Séances Soc Biol 1958;152:1627-1629) ezilmiş enfekte tavşan derisi ya da testisinden alınan hücresiz bir süpernatantın vaksinya enfeksiyonunu engellediğini, bunun bağışıklıktan ya da eser antikorlardan gelmediğini yazdılar. Watanabe'nin 2004 tarihli mektubu iki grubun çalışmalarının bağımsız olduğunu ve çok farklı deney sistemleri kullandığını söyler. 1954 raporu 1957 makalesinden önce çıktı; adı ise Isaacs ve Lindenmann'ın makalesiyle yerleşti. Önceliği çözecek bir kaynak okumadım; bu yüzden hiçbirine "ilk" demiyorum.
İkinci uyarı umutla ilgili. İnterferonun kanserde klinik sınaması 1971'de, Karolinska Hastanesi'nde Hans Strander'in, Helsinki'de Kari Cantell'in hazırladığı lökosit interferonuyla başlattığı çalışmalarla başladı; ilk hastalık osteosarkomdu (Gresser'in 1989 derlemesi). Erken çalışmalar tarihsel kontrollere dayanıyordu; Gresser eleştirilere karşı randomizasyonun o dönemde mümkün görülmediğini savunur, ama tarihsel kontrol yorumun gücünü sınırlar. Üretim de dardı: Time dergisinin 1980 tarihli yazısına göre Cantell, Finlandiya Kızılhaç'ının topladığı kandan beyaz hücreleri ayırıp Sendai virüsüyle uyarıyor, ürün saf değil, yaklaşık bin parçada bir parça interferon içeriyordu ve 1979'da laboratuvar yılda 400 milyar birim üretmişti. Aynı yazı, tam saflaştırmanın interferonun yüzde 99'unu yok edeceğini ve bunun çok pahalı olduğunu söyler.
Üçüncüsü, bu hikâyenin en açık sınaması randomize bir deneyle geldi. EURAMOS-1'de 2.260 hasta kaydedildi, ön tedaviye iyi yanıt veren 716'sı rastgele ikiye ayrıldı: standart kemoterapiye pegile interferon alfa-2b eklenenler (357) ve eklenmeyenler (359). Olaysız sağkalım için risk oranı 0,83'tü (P = 0,214); üç yıllık olaysız sağkalım interferonla yüzde 77, onsuz yüzde 74'tü. Göreli olarak bu yüzde 17 daha düşük risk gibi görünür; mutlak olarak üç puanlık ve istatistiksel olarak anlamlı olmayan bir farktır; yazarlar sonuçların standart kemoterapiden sonra rutin interferon idamesini desteklemediğini söyledi (Bielack ve ark., J Clin Oncol 2015, ASCO Post özetinden). Bu, Strander'in 1971'de kullandığı lökosit interferonuyla aynı ürün ve aynı hasta grubu değildir; yani onun sonuçlarını çürütmez; yalnızca pegile interferonun idame olarak randomize sınamada anlamlı fark vermediğini gösterir.
Dördüncüsü, interferonun tutunduğu yer dardı. 1984'te Quesada ve arkadaşları, ilerleyen kıllı hücreli lösemili yedi hastada alfa interferonla üçünde tam, dördünde kısmi yanıt bildirdi; yanıtlar 6 ila 10 aydan uzun sürmüştü (NEJM 1984;310:15-18, özetten). Çok küçük bir seri ve kısa bir izlemdi. Intron A'nın (interferon alfa-2b) ilk onayı 4 Haziran 1986'da, bu hastalık için verildi (hemonc.org). Gresser'e göre akciğer, mide, kolon, prostat ve meme kanserleri tek başına interferona uygun değildi (1989). Gresser'in kendi anlatımına göre fare deneyleri 1965'te virüsle oluşan lösemilerde başlamış, sonra nakledilebilir tümörlere uzanmıştı; mekanizma ne farede ne hastada belliydi.
Kalan
- Hücrelerin virüse karşı çözünür bir ileti saldığı ve komşuları hazırladığı fikri
- İnterferonun kıllı hücreli lösemi gibi seçili hastalıklarda etkili olduğunun gösterilmesi
- Bir bulgunun iki ayrı laboratuvarda, iki ayrı sistemde belirebileceğinin dersi
Düşen veya sınırlanan
- İnterferonun genel bir antivirüs ilacı olacağı beklentisi
- Tek başına her kansere yeteceği varsayımı
- Osteosarkomda rutin idame olarak yerleşeceği düşüncesi
İnterferon fikrinin yolu: 1954'ten 2015'e. Eksen 1950 ile 2020 arasındadır. Yeşil işaretler künyesi doğrulanan yayınlardır (1954, 1957, 1958, 1984); mavi işaretler ikincil kaynaktan alınan tarihlerdir. Yalnız yılı bilinen olaylar yıl ortasına çizilmiştir.
Bu yazıda yerel bir bağ kurmadım
İnterferonun Türkiye'deki kullanımına dair doğrulanmış bir tarih bulamadım ve uydurmadım. Arama sonuçlarında Türkçe tıp dergilerinde interferonun kronik hepatit tedavisindeki kullanımına ilişkin çok sayıda yayın göründü; bunları okumadım. Genel bir çıkarım olarak (benim çıkarımım), interferonun kanser dışı hastalıklarda da yaygın kullanılmış olması, kanser tarihindeki yerini anlamak için önemli bir bağlamdır; ama bu yazının dayandığı kaynaklar bir tarih vermiyor.
1954'ten bugüne
Neler doğrulandı, neler çelişiyor
- 1957 makalesi: Proc R Soc B 147:258-267 (1957); künye historyofmedicine.com kaydından ve Nature Immunology mektubunun kaynakçasından. Yayın günü doğrulanmadı; tam metin okunmadı. Yalnızca Royal Society sayfasındaki taranmış (OCR) bir parça okundu, bu parça hata içerebilir.
- Deney ayrıntıları: "Mart 1957'ye gelindiğinde ... gösterdiler" bir anma yazısından (Pharmaceutical Journal); "yeni bir faktör salındı", 3 saatlik kuluçka ve gecikme evresi OCR parçasından. Deneyin geri kalanını anlatmadım.
- İsimler ve yaşlar: Isaacs 1921-1967, Lindenmann 1924-2015 (historyofmedicine.com kaydı ve anma yazısı). Isaacs'ın Glasgow'da tıp okuduğu, Burnet'in yanında çalıştığı ve 1951'de İngiltere'ye döndüğü bir ikincil kaynaktan (EBSCO). Wikipedia'da doğum ve yaşam kaybı günleri var; yalnızca ipucu olarak baktım, yazmadım.
- Ad: interferon adını Lindenmann'ın önerdiği ve Hailsham'ın itiraz ettiği tek kaynaktan (anma yazısı, Derek Burke'ün anısı); "büyük olasılıkla" diyor.
- Nagano ve Kojima: künyeler Watanabe'nin Nature Immunology 2004;5:1193 mektubundan. 1954 ve 1958 çalışmalarının İngilizce çevirilerini Kyoto Üniversitesi sayfasından okudum (Watanabe çevirisi, 23 Mart 2004); Fransızca orijinalleri okumadım. 1954 makalesinin başlığı "Pouvoir immunisant du virus vaccinal inactivé par des rayons ultraviolets"; inhibe edici bileşen ifadesi bu çevirinin özetinde. Kurum bilgisi iki okumada çeliştiği için yazmadım. "İlk" denmedi.
- Strander ve Cantell, 1971: Gresser'in Acta Oncologica 1989;28(3):341 derlemesi (Haziran 1988 tarihli konuşmaya dayanır). Hasta sayısı ve yanıt oranı o metinde yok; yazmadım. "Strander ve ark. 1977" atfı oradan.
- Gresser'in fareleri: 1965 Friend ve Rauscher lösemileri, sonra nakledilebilir tümörler, PNAS 1969 atfı; ilk gösterim diye sunulmadı.
- Time 1980: 31 Mart 1980 tarihli, 11 sayfalık yazının 6. sayfası okundu; rakamlar (1961'de başlama, 400 milyar birim, bin parçada bir saflık, yüzde 99 kayıp) oradan. Mary Lasker ve Amerikan Kanser Derneği kısmı okunmadı.
- Kıllı hücreli lösemi: Quesada JR ve ark., NEJM 1984;310(1):15-18, MD Anderson kaydındaki özetten; yedi hasta, üç tam, dört kısmi yanıt; metin okunmadı. Doz bilerek verilmedi.
- 1986 onayı: hemonc.org (ikincil), FDA belgesi okunmadı. Citeline başlığı Roferon-A ve Intron A'nın "eşzamanlı ilk onaylar" olduğunu söylüyor; metni okumadım, bu yüzden "ilk interferon onayı" demedim.
- EURAMOS-1: Bielack ve ark., J Clin Oncol 2015 (çevrimiçi 8 Haziran 2015), ASCO Post özetinden; PubMed sayfasına erişemedim, makale başlığı ve cilt doğrulanmadı; metni okumadım.
- Çelişen kaynak: EBSCO özeti osteosarkomun "yüzde 85'inin yaşamını yitirdiği" ve artık "interferonlarla başarıyla tedavi edildiği" ifadesini içeriyor. EURAMOS-1 ve Gresser'in tarihsel kontrol uyarısıyla uyuşmuyor; kullanmadım.
- Türkiye: doğrulanmış bir bağ bulunamadı; Türkçe hepatit yayınları okunmadı.
Bir çocuğun çenesindeki tümör haritada neyi gösterir?
Bugün bir ipucunu laboratuvarda, tavuk embriyosu zarlarında izledik. Yarın ipucu bir haritada: Uganda'da çocukların çenelerinde beliren bir tümör ve onu bir hastaneden bir kıtaya taşıyan hekim. Denis Burkitt ve 1958: adını, yılını ve "ilk" iddialarını yarın doğrulayarak anlatacağım.
Yazarın notu: Bu yazının kolay yolu "Isaacs ve Lindenmann kansere karşı bir ilaç buldu" demekti. Elimdeki kaynaklar interferonun bir virüs girişimi çalışmasından çıktığını, kanser uygulamasının yıllar sonra ve seçili hastalıklarda tuttuğunu, geniş vaadin sınanınca küçüldüğünü ve ayrıca bir Japon grubun daha önce benzer bir etkiyi bildirdiğini söylüyor. Isaacs ve Lindenmann'ın 1957 makalesinin tam metnini ve Nagano ve Kojima'nın özgün Fransızca metinlerini okuyamadım. Bunları tek bir temiz hikâyeye indirmedim.
Kaynaklar ve İleri Okuma
- Isaacs A, Lindenmann J. Virus interference. I. The interferon. Proc R Soc Lond B 1957;147:258-267 (künye historyofmedicine.com kaydından; Royal Society sayfasındaki OCR parçası okundu; tam metin okunmadı).
- Nagano Y, Kojima Y. Pouvoir immunisant du virus vaccinal inactivé par des rayons ultraviolets. C R Séances Soc Biol Fil 1954;148:1700-1702; ve Inhibition de l'infection vaccinale par un facteur liquide dans le tissu infecté par le virus homologue. C R Séances Soc Biol Fil 1958;152:1627-1629 (Kyoto Üniversitesi sayfasındaki İngilizce çeviriler okundu; Fransızca orijinaller okunmadı).
- Watanabe Y. Fifty years of interference. Nat Immunol 2004;5:1193 (okundu; kısa okur mektubu).
- Jean Lindenmann (1924-2015). The Pharmaceutical Journal (pharmaceutical-journal.com; okundu; yazarını sayfadan görmedim; ikincil).
- Gresser I. Antitumor effects of interferon. Acta Oncol 1989;28(3):341- (sayfa aralığı üstbilgilerden çıkarıldı; okundu; derleme).
- Quesada JR, Reuben J, Manning JT, Hersh EM, Gutterman JU. Alpha interferon for induction of remission in hairy-cell leukemia. N Engl J Med 1984;310(1):15-18 (yalnız özet; metin okunmadı).
- Bielack SS ve ark. Pegylated interferon alfa-2b maintenance in osteosarcoma (EURAMOS-1). J Clin Oncol 2015 (ASCO Post özeti, 16 Haziran 2015; makale okunmadı, başlık doğrulanmadı).
- Time. The Big IF in Cancer, 31 Mart 1980 (content.time.com; sayfa 6/11 okundu; ikincil).
- hemonc.org. Interferon alfa-2b (Intron-A) (okundu; ikincil).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (Genel bağlam için; bu yazı için ilgili kısım bu oturumda okunmadı.)
Bu yazı, "365 Günde Kanser Tarihi" serisinin 135. günüdür ve 1957'de interferonun keşfini tarihî bir olay olarak anlatır. Tarihî-popüler içeriktir; tanı veya tedavi önerisi değildir; ilaç dozu verilmemiştir. Sağlığınıza ilişkin kararlar için hekiminize danışın. Kaynaklar doğrulanmıştır; yalnız ikincil kaynağa dayanan ya da okunamayan ayrıntılar fact-check notlarında belirtilmiştir.
Bu yazı size yardımcı oldu mu?
Geri bildiriminiz içeriklerimizi geliştirmemize yardımcı olur.
