Как клетка, пойманная вирусом, предупреждает соседку? Айзекс, Линденман и открытие интерферона (1957)

Предшественник, раздутая надежда и измеренный предел

Первое предостережение касается предшественника. Нагано и Кодзима в 1954 году, во французском журнале (C R Séances Soc Biol 1954;148:1700-1702), сообщили, что ткань кролика, заражённого вирусом осповакцины, содержит неинфекционные компоненты, препятствующие заражению кожи; компоненты не оседали после часа высокоскоростного центрифугирования. В 1958 году (C R Séances Soc Biol 1958;152:1627-1629) они написали, что бесклеточный надосадок из растёртой заражённой кожи или семенника кролика препятствует инфекции осповакцины и что это происходит не от иммунитета и не от следов антител. Письмо Ватанабэ 2004 года говорит, что работы двух групп были независимы и использовали очень разные экспериментальные системы. Сообщение 1954 года предшествовало статье 1957 года; имя же закрепилось благодаря статье Айзекса и Линденмана. Источника, решающего вопрос приоритета, я не читал; поэтому ни одну из групп не называю «первой».

Второе предостережение касается надежды. Клиническое испытание интерферона при раке началось в 1971 году, когда Ханс Страндер в больнице Каролинска начал исследования с лейкоцитарным интерфероном, приготовленным Кари Кантеллом в Хельсинки; первой болезнью была остеосаркома (обзор Грессера 1989 года). Ранние исследования опирались на исторические контроли; Грессер защищает их, утверждая, что рандомизацию тогда не считали осуществимой, но исторические контроли ограничивают толкование результатов. Предложение тоже было узким: по статье Time 1980 года, Кантелл выделял белые клетки из крови, собранной финским Красным Крестом, и стимулировал их вирусом Сендай; продукт был нечистым, примерно одна часть интерферона на тысячу, и в 1979 году лаборатория производила 400 миллиардов единиц в год. Та же статья говорит, что полная очистка уничтожила бы 99 процентов интерферона и была бы очень дорога.

Третье: самая ясная проверка этой истории пришла из рандомизированного исследования. В EURAMOS-1 зарегистрировали 2260 больных; 716 из тех, кто хорошо ответил на предоперационное лечение, случайно разделили: стандартная химиотерапия плюс пегилированный интерферон альфа-2b (357) или без него (359). Отношение рисков для бессобытийной выживаемости было 0,83 (P = 0,214); трёхлетняя бессобытийная выживаемость составила 77 процентов с интерфероном и 74 без него. В относительном выражении это выглядит как риск ниже на 17 процентов; в абсолютном — разница в три пункта, статистически незначимая, и авторы сказали, что результаты не поддерживают рутинную поддерживающую терапию интерфероном после стандартной химиотерапии (Bielack и др., J Clin Oncol 2015, по краткому изложению ASCO Post). Это не тот же продукт и не та же группа больных, что лейкоцитарный интерферон Страндера 1971 года; значит, его результаты это не опровергает, а лишь показывает, что пегилированный интерферон как поддерживающая терапия не дал значимой разницы в рандомизированном исследовании.

Четвёртое: почва, которую удержал интерферон, была узкой. В 1984 году Кесада и коллеги сообщили, что альфа-интерферон дал полный ответ у трёх и частичный у четырёх из семи больных с прогрессирующим волосатоклеточным лейкозом; ответы длились от более 6 до более 10 месяцев (NEJM 1984;310:15-18, по резюме). Это была очень малая серия с коротким наблюдением. Первое одобрение Intron A (интерферон альфа-2b) состоялось 4 июня 1986 года для этой болезни (hemonc.org). По Грессеру, рак лёгкого, желудка, толстой кишки, предстательной железы и молочной железы не поддавался одному интерферону (1989). По собственному рассказу Грессера, опыты на мышах начались в 1965 году с вирусных лейкозов, затем перешли на перевиваемые опухоли; механизм не был ясен ни у мышей, ни у больных.