Wie warnt eine vom Virus getroffene Zelle ihre Nachbarin? Isaacs, Lindenmann und die Entdeckung des Interferons (1957)

Ein Vorläufer, eine überhöhte Hoffnung und eine gemessene Grenze

Die erste Warnung betrifft einen Vorläufer. 1954 berichteten Nagano und Kojima in einer französischsprachigen Zeitschrift (C R Séances Soc Biol 1954;148:1700-1702), dass mit Vaccinia-Virus infiziertes Kaninchengewebe nicht infektiöse Bestandteile enthielt, die die Hautinfektion hemmten; die Bestandteile sedimentierten bei einer Stunde schneller Zentrifugation nicht. 1958 (C R Séances Soc Biol 1958;152:1627-1629) schrieben sie, ein zellfreier Überstand aus zerriebener infizierter Kaninchenhaut oder Kaninchenhoden hemme die Vaccinia-Infektion, und das stamme nicht von Immunität oder Spuren von Antikörpern. Watanabes Brief von 2004 sagt, die Arbeiten beider Gruppen seien unabhängig gewesen und hätten sehr unterschiedliche Versuchssysteme verwendet. Der Bericht von 1954 ging der Arbeit von 1957 voraus; der Name setzte sich jedoch durch die Arbeit von Isaacs und Lindenmann durch. Eine Quelle, die die Priorität klärt, habe ich nicht gelesen; deshalb nenne ich keine von beiden „erste“.

Die zweite Warnung betrifft die Hoffnung. Die klinische Prüfung von Interferon bei Krebs begann 1971, als Hans Strander am Karolinska-Krankenhaus Studien mit dem von Kari Cantell in Helsinki hergestellten Leukozyten-Interferon aufnahm; die erste Erkrankung war das Osteosarkom (Gresser, Übersicht von 1989). Die frühen Studien stützten sich auf historische Kontrollen; Gresser verteidigt sie mit dem Argument, Randomisierung sei damals nicht für machbar gehalten worden, doch historische Kontrollen begrenzen die Aussagekraft. Auch das Angebot war knapp: Laut einem Time-Artikel von 1980 trennte Cantell weiße Blutkörperchen aus dem vom finnischen Roten Kreuz gesammelten Blut ab und stimulierte sie mit Sendai-Virus; das Produkt war unrein, etwa ein Teil Interferon auf tausend, und 1979 stellte das Labor 400 Milliarden Einheiten im Jahr her. Derselbe Artikel sagt, eine vollständige Reinigung würde 99 Prozent des Interferons zerstören und sehr teuer sein.

Drittens kam die klarste Prüfung dieser Geschichte durch eine randomisierte Studie. In EURAMOS-1 wurden 2.260 Patienten erfasst; 716, die auf die präoperative Behandlung gut ansprachen, wurden zufällig aufgeteilt: Standardchemotherapie plus pegyliertes Interferon alfa-2b (357) oder ohne (359). Das Hazard Ratio für das ereignisfreie Überleben betrug 0,83 (P = 0,214); das dreijährige ereignisfreie Überleben lag mit Interferon bei 77 Prozent, ohne bei 74 Prozent. Relativ sieht das nach einem um 17 Prozent niedrigeren Risiko aus; absolut ist es ein Unterschied von drei Punkten, der statistisch nicht signifikant ist, und die Autoren sagten, die Ergebnisse stützten keine routinemäßige Interferon-Erhaltung nach Standardchemotherapie (Bielack et al., J Clin Oncol 2015, aus der Zusammenfassung der ASCO Post). Das ist weder dasselbe Produkt noch dieselbe Patientengruppe wie Stranders Leukozyten-Interferon von 1971; es widerlegt also seine Ergebnisse nicht, sondern zeigt nur, dass pegyliertes Interferon als Erhaltung in einer randomisierten Studie keinen signifikanten Unterschied brachte.

Viertens war der Boden, den Interferon hielt, schmal. 1984 berichteten Quesada und Kollegen, dass Alpha-Interferon bei sieben Patienten mit fortschreitender Haarzellleukämie in drei Fällen ein vollständiges und in vier ein partielles Ansprechen erzielte; die Ansprechen hielten mehr als 6 bis mehr als 10 Monate an (NEJM 1984;310:15-18, aus dem Abstract). Es war eine sehr kleine Serie mit kurzer Nachbeobachtung. Die erste Zulassung von Intron A (Interferon alfa-2b) erfolgte am 4. Juni 1986 für diese Erkrankung (hemonc.org). Laut Gresser waren Lungen-, Magen-, Dickdarm-, Prostata- und Brustkrebs für Interferon allein nicht zugänglich (1989). Nach Gresser selbst begannen Mausversuche 1965 mit virusinduzierten Leukämien und dehnten sich dann auf transplantierbare Tumoren aus; der Mechanismus war weder bei Mäusen noch bei Patienten klar.