سلولِ گرفتار ویروس چگونه همسایه‌اش را هشدار می‌دهد؟ آیزاکس، لیندنمان و کشف اینترفرون (۱۹۵۷)
در این مقاله
سلولِ گرفتار ویروس چگونه همسایه‌اش را هشدار می‌دهد؟ آیزاکس، لیندنمان و کشف اینترفرون (۱۹۵۷)
دیروز دیدیم سلول‌های ایمنی خودِ چیزی‌اند که پیوند می‌شود (روز ۱۳۴). امروز به صحنهٔ دیگری از همان سال، ۱۹۵۷، می‌رویم: آزمایشگاهی که هیچ بیماری در آن نیست و پر از غشاهای جنین مرغ است. آنجا سلول‌هایی که با ویروس روبه‌رو شده بودند مادده‌ای آزاد کردند که نه خودشان را، بلکه پیرامون را حفظ می‌کرد. از همان آغاز بگویم: این داستان به‌عنوان کشف یک داروی سرطان آغاز نشد. بخش سرطانی‌اش بعد آمد و بیشترِ وعده‌اش دو دهه کوچک‌تر از انتظار درآمد.
یک آزمایشگاه، دو غریبه
آلیک آیزاکس (۱۹۲۱ تا ۱۹۶۷) پزشک و میکروب‌شناس اسکاتلندی بود. به‌گفتهٔ یک منبع دست‌دوم، در گلاسگو پزشکی خوانده بود و در استرالیا کار تحصیلات تکمیلی باکتری‌شناسی را زیر نظر مک‌فارلین برنت انجام داده بود؛ یعنی با برنت، از قهرمانان روز ۱۳۳، پیوندی دارد. در ۱۹۵۱ به انگلستان بازگشت؛ در میل‌هیل در شمال لندن، در مؤسسهٔ ملی پژوهش‌های پزشکی (NIMR)، در رأس مرکز جهانی آنفلوانزا بود. ژان لیندنمان پژوهشگر سوئیسی بود، زادهٔ زاگرب در ۱۹۲۴، که در ۱۹۵۱ دانشکدهٔ پزشکی را در زوریخ به پایان رساند. در ۱۹۵۶ با بورس یک‌سالهٔ فرهنگستان علوم پزشکی سوئیس به NIMR آمد؛ نخست روی ویروس فلج اطفال کار کرد و آن طرح به نتیجه نرسید. آزمایشگاه‌هایشان کنار هم بود.
دلبستگی مشترکشان تداخل ویروسی بود: بازداشتن تکثیر یک ویروس در حضور ویروسی دیگر. به‌گفتهٔ یک سوگ‌نوشت دربارهٔ لیندنمان که در ۲۰۱۵ منتشر شد، این دو تا مارس ۱۹۵۷ نشان داده بودند سلول‌های جنینی مرغ که در معرض ویروس آنفلوانزای غیرفعال‌شده با گرما قرار گرفته بودند، پروتئینی می‌ساختند که تکثیر ویروس زندهٔ آنفلوانزا را متوقف می‌کرد.
«Virus interference. I. The interferon»
مقاله در جلد ۱۴۷، صفحات ۲۵۸ تا ۲۶۷، با تاریخ ۱۹۵۷ منتشر شد (مشخصات از مدخل historyofmedicine.com و فهرست منابع یک نامهٔ Nature Immunology). روز انتشار را نتوانستم تأیید کنم و متن کامل را نخواندم؛ فقط یک پارهٔ اسکن‌شده (OCR) در سایت Royal Society را خواندم که می‌تواند خطا داشته باشد. به‌گفتهٔ آن پاره، گروه هنگام بررسی تداخل میان ویروس آنفلوانزای غیرفعال‌شده با گرما و تکه‌های غشای کوریوآلانتوییک جنین مرغ دریافت که «عاملی تازه آزاد شد». عامل را با توانایی‌اش در ایجاد تداخل در تکه‌های تازهٔ غشا می‌شناختند؛ پس از ۳ ساعت گرمخانه‌گذاری، بعد از یک مرحلهٔ تأخیر، در غشاها پدیدار شد و به مایع پیرامون رفت.
عامل را نامیدند: اینترفرون. به‌یادآوری درک بورک، نام را به‌احتمال زیاد لیندنمان پیشنهاد کرده بود؛ لرد هیلشم، که آن زمان رئیس شورای پژوهش‌های پزشکی بود، ایراد گرفت که واژه ریشه‌های لاتینی و یونانی را درهم می‌آمیزد (یک منبع، یک سوگ‌نوشت). ساختار ماده آن روز معلوم نبود؛ بعد دانسته شد که پروتئین است یا برای اثرش به پروتئین نیاز دارد.
اهمیتش در این ایده بود که سلول می‌تواند پیامی محلول آزاد کند که سلول‌های همسایه را در برابر ویروس آماده می‌کند. این فراورده سلول بود، نه ویروس. داستان در آغاز به‌سوی ویروس‌ها می‌رفت، نه سرطان.
تداخل و اینترفرون
تداخل ویروسی بازداشتن تکثیر یک ویروس در حضور ویروسی دیگر است (تعریف ساده‌شده). اینترفرون عاملی است که آیزاکس و لیندنمان آن را آزادشونده از سلول‌ها دیدند و در تکه‌های تازهٔ غشا تداخل پدید آورد؛ بعد پروتئین بودنش دانسته شد. «همسایه را هشدار می‌دهد» تشبیهی ساده‌کننده است؛ سازوکار را به‌تفصیل شرح نمی‌دهم.
یک تمایز مهم است: در ۱۹۵۷ اینترفرون به‌عنوان ماده‌ای که ویروس را مستقیم نابود می‌کند تعریف نشد؛ به‌عنوان عاملی شناخته شد که در سلول‌ها تداخل ایجاد می‌کند. از این رو ایدهٔ بعدیِ تبدیل آن به داروی سرطان از نخستین یافته نیامد، از فرضی جداگانه آمد.
یک پیشگام، امید بادکرده و حدی سنجیده‌شده
هشدار نخست دربارهٔ یک پیشگام است. ناگانو و کوجیما در ۱۹۵۴، در مجله‌ای فرانسوی‌زبان (C R Séances Soc Biol 1954;148:1700-1702)، گزارش دادند بافت خرگوشِ آلوده به ویروس واکسینیا بخش‌هایی غیرعفونی دارد که از عفونت پوست جلوگیری می‌کنند؛ این بخش‌ها با یک ساعت گریز از مرکز پرسرعت ته‌نشین نمی‌شدند. در ۱۹۵۸ (C R Séances Soc Biol 1958;152:1627-1629) نوشتند مایع رویی بدون سلول از پوست یا بیضهٔ خرگوشِ آلودهٔ له‌شده از عفونت واکسینیا جلوگیری می‌کند و این از ایمنی یا ردپای پادتن نیست. نامهٔ واتانابه در ۲۰۰۴ می‌گوید کار دو گروه مستقل بود و از دستگاه‌های آزمایشی بسیار متفاوت بهره می‌برد. گزارش ۱۹۵۴ پیش از مقالهٔ ۱۹۵۷ بود؛ اما نام با مقالهٔ آیزاکس و لیندنمان جا افتاد. منبعی که اولویت را روشن کند نخواندم؛ از این رو هیچ‌کدام را «نخستین» نمی‌نامم.
هشدار دوم دربارهٔ امید است. آزمون بالینی اینترفرون در سرطان در ۱۹۷۱ آغاز شد، هنگامی که هانس استراندر در بیمارستان کارولینسکا پژوهش‌هایی را با اینترفرون لکوسیتی که کاری کانتل در هلسینکی تهیه کرده بود آغاز کرد؛ نخستین بیماری استئوسارکوم بود (مرور گرسر در ۱۹۸۹). پژوهش‌های آغازین به کنترل‌های تاریخی تکیه داشتند؛ گرسر از آن‌ها دفاع می‌کند و می‌گوید تصادفی‌سازی آن زمان شدنی شمرده نمی‌شد، اما کنترل‌های تاریخی دامنهٔ تفسیر نتایج را محدود می‌کنند. عرضه نیز تنگ بود: به‌گفتهٔ مقالهٔ ۱۹۸۰ مجلهٔ Time، کانتل گلبول‌های سفید را از خونی که صلیب سرخ فنلاند جمع می‌کرد جدا و با ویروس سندای تحریک می‌کرد؛ فراورده ناخالص بود، نزدیک به یک بخش اینترفرون در هزار، و در ۱۹۷۹ آزمایشگاه سالی ۴۰۰ میلیارد واحد تولید می‌کرد. همان مقاله می‌گوید تصفیهٔ کامل ۹۹ درصد اینترفرون را از میان می‌برد و بسیار گران بود.
سوم، روشن‌ترین آزمون این داستان از یک کارآزمایی تصادفی‌شده آمد. در EURAMOS-1، ۲٬۲۶۰ بیمار ثبت شدند؛ ۷۱۶ نفر از آنان که به درمان پیش از جراحی خوب پاسخ داده بودند به‌تصادف تقسیم شدند: شیمی‌درمانی استاندارد به‌اضافهٔ اینترفرون آلفا-2b پگیله (۳۵۷) یا بدون آن (۳۵۹). نسبت خطر برای بقای بدون رویداد ۰٫۸۳ بود (P = ۰٫۲۱۴)؛ بقای سه‌سالهٔ بدون رویداد با اینترفرون ۷۷ درصد و بدون آن ۷۴ درصد بود. در سنجش نسبی این شبیه ۱۷ درصد خطر کمتر است؛ در سنجش مطلق اختلافی سه‌واحدی و از نظر آماری ناچیز است، و نویسندگان گفتند نتایج نگه‌داری روتین با اینترفرون پس از شیمی‌درمانی استاندارد را پشتیبانی نمی‌کند (Bielack و همکاران، J Clin Oncol 2015، از خلاصهٔ ASCO Post). این نه همان فراوردهٔ اینترفرون لکوسیتی استراندر در ۱۹۷۱ است و نه همان گروه بیمار؛ پس نتایج او را رد نمی‌کند، فقط نشان می‌دهد اینترفرون پگیله به‌عنوان درمان نگه‌دارنده در یک کارآزمایی تصادفی‌شده تفاوت معناداری نداد.
چهارم، زمینی که اینترفرون نگه داشت باریک بود. در ۱۹۸۴ کسادا و همکاران گزارش دادند اینترفرون آلفا در سه نفر از هفت بیمار مبتلا به لوسمی سلول مویی پیشرونده پاسخ کامل و در چهار نفر پاسخ نسبی داد؛ پاسخ‌ها از بیش از ۶ تا بیش از ۱۰ ماه ادامه یافتند (NEJM 1984;310:15-18، از چکیده). مجموعه‌ای بسیار کوچک با پیگیری کوتاه بود. نخستین تأیید Intron A (اینترفرون آلفا-2b) در ۴ ژوئن ۱۹۸۶ برای همین بیماری داده شد (hemonc.org). به‌گفتهٔ گرسر، سرطان‌های ریه، معده، روده بزرگ، پروستات و پستان با اینترفرون به‌تنهایی سازگار نبودند (۱۹۸۹). به روایت خود گرسر، آزمایش‌های موشی در ۱۹۶۵ با لوسمی‌های ناشی از ویروس آغاز شد و سپس به تومورهای قابل پیوند رسید؛ سازوکار نه در موش و نه در بیمار روشن بود.
می‌ماند
- ایدهٔ این‌که سلول‌ها در برابر ویروس پیامی محلول آزاد می‌کنند و همسایگان را آماده می‌سازند
- نشان دادن این‌که اینترفرون در بیماری‌های برگزیده، مانند لوسمی سلول مویی، کار می‌کند
- درس این‌که یک یافته می‌تواند در دو آزمایشگاه و دو دستگاه متفاوت پدیدار شود
می‌ریزد یا محدود می‌شود
- انتظار این‌که اینترفرون داروی ضدویروسی همگانی شود
- فرض این‌که به‌تنهایی برای هر سرطان بس باشد
- اندیشهٔ این‌که در استئوسارکوم به‌عنوان نگه‌داری روتین جا بیفتد
راه ایدهٔ اینترفرون: از ۱۹۵۴ تا ۲۰۱۵. محور از ۱۹۵۰ تا ۲۰۲۰ است. نشانه‌های سبز انتشاراتی‌اند که مشخصاتشان راستی‌آزمایی شده (۱۹۵۴، ۱۹۵۷، ۱۹۵۸، ۱۹۸۴)؛ نشانه‌های آبی تاریخ‌هایی‌اند که از منبع دست‌دوم گرفته شده‌اند. رویدادهایی که فقط سالشان معلوم است در میانهٔ سال کشیده شده‌اند.
در این نوشته پیوند محلی نساختم
تاریخ راستی‌آزمایی‌شده‌ای از کاربرد اینترفرون در ترکیه نیافتم و چیزی نساختم. در نتایج جست‌وجو بسیاری مقاله در مجله‌های پزشکی ترکی دربارهٔ اینترفرون در هپاتیت مزمن دیده شد؛ آن‌ها را نخواندم. به‌عنوان نتیجه‌ای کلی (استنباط خودم)، کاربرد گستردهٔ اینترفرون خارج از سرطان بافت مهمی برای جایگاهش در تاریخ سرطان است؛ اما منابع این نوشته تاریخی نمی‌دهند.
از ۱۹۵۴ تا امروز
چه چیزی راستی‌آزمایی شد، چه چیزی ناهمخوان است
- مقالهٔ ۱۹۵۷: Proc R Soc B 147:258-267 (1957)؛ مشخصات از مدخل historyofmedicine.com و فهرست منابع نامهٔ Nature Immunology. روز انتشار تأیید نشد؛ متن کامل خوانده نشد. فقط یک پارهٔ اسکن‌شده (OCR) در صفحهٔ Royal Society خوانده شد که می‌تواند خطا داشته باشد.
- جزئیات آزمایش: «تا مارس ۱۹۵۷ ... نشان داده بودند» از یک سوگ‌نوشت (Pharmaceutical Journal)؛ «عاملی تازه آزاد شد»، گرمخانه‌گذاری ۳ ساعته و مرحلهٔ تأخیر از پارهٔ OCR. باقی آزمایش را شرح ندادم.
- نام‌ها و سال‌ها: آیزاکس 1921-1967، لیندنمان 1924-2015 (مدخل historyofmedicine.com و سوگ‌نوشت). این‌که آیزاکس در گلاسگو پزشکی خواند، زیر نظر برنت کار کرد و در ۱۹۵۱ به انگلستان بازگشت از یک منبع دست‌دوم است (EBSCO). Wikipedia روزهای دقیق زایش و پایان زندگی را دارد؛ فقط به‌عنوان سرنخ نگاه کردم و ننوشتم.
- نام: این‌که لیندنمان «اینترفرون» را پیشنهاد کرد و هیلشم ایراد گرفت از یک منبع است (سوگ‌نوشت، یادآوری درک بورک) که می‌گوید «به‌احتمال زیاد».
- ناگانو و کوجیما: مشخصات از نامهٔ واتانابه در Nature Immunology 2004;5:1193. ترجمه‌های انگلیسی کارهای ۱۹۵۴ و ۱۹۵۸ را در صفحه‌ای از دانشگاه کیوتو خواندم (ترجمهٔ واتانابه، ۲۳ مارس ۲۰۰۴)؛ اصل فرانسوی را نخواندم. عنوان کار ۱۹۵۴ «Pouvoir immunisant du virus vaccinal inactivé par des rayons ultraviolets» است؛ گزارهٔ جزء بازدارنده در چکیدهٔ این ترجمه است. نهاد را ننوشتم چون دو خوانش ناهمخوان بودند. «نخستین» گفته نشد.
- استراندر و کانتل، 1971: مرور گرسر در Acta Oncologica 1989;28(3):341 (برپایهٔ سخنرانی ژوئن ۱۹۸۸). شمار بیماران و نرخ پاسخ در آن متن نیست؛ ننوشتم. ارجاع «Strander و همکاران 1977» از همان‌جاست.
- موش‌های گرسر: لوسمی‌های فرند و راشر ۱۹۶۵، سپس تومورهای قابل پیوند، ارجاع PNAS ۱۹۶۹؛ به‌عنوان نخستین نمایش عرضه نشد.
- Time 1980: صفحهٔ ۶ از مقالهٔ ۱۱ صفحه‌ای ۳۱ مارس ۱۹۸۰ خوانده شد؛ ارقام (آغاز در ۱۹۶۱، ۴۰۰ میلیارد واحد، خلوص یک در هزار، ۹۹ درصد اتلاف) از آن‌جاست. بخش مری لسکر و انجمن سرطان آمریکا خوانده نشد.
- لوسمی سلول مویی: Quesada JR و همکاران، NEJM 1984;310(1):15-18، از چکیدهٔ مدخل MD Anderson؛ هفت بیمار، سه پاسخ کامل و چهار نسبی؛ متن خوانده نشد. دوز عمداً داده نشد.
- تأیید ۱۹۸۶: hemonc.org (دست‌دوم)؛ سند FDA خوانده نشد. یک سرتیتر Citeline می‌گوید Roferon-A و Intron A «نخستین تأییدهای هم‌زمان» بودند؛ متن را نخواندم، از این رو «نخستین تأیید اینترفرون» ننوشتم.
- EURAMOS-1: Bielack و همکاران، J Clin Oncol 2015 (برخط ۸ ژوئن ۲۰۱۵)، از خلاصهٔ ASCO Post؛ به صفحهٔ PubMed دسترسی نیافتم؛ عنوان و جلد تأیید نشد؛ مقاله را نخواندم.
- منبع ناهمخوان: خلاصهٔ EBSCO می‌گوید استئوسارکوم جان «۸۵ درصد» بیماران را می‌گیرد و اکنون «با اینترفرون‌ها با موفقیت درمان می‌شود». این با EURAMOS-1 و هشدار گرسر دربارهٔ کنترل‌های تاریخی ناهمخوان است؛ به کار نبردم.
- ترکیه: پیوند راستی‌آزمایی‌شده‌ای یافت نشد؛ مقاله‌های ترکی هپاتیت خوانده نشدند.
تومور فک یک کودک روی نقشه چه نشان می‌دهد؟
امروز سرنخی را در آزمایشگاه، در غشاهای جنین مرغ، دنبال کردیم. فردا سرنخ روی نقشه است: توموری که در فک کودکان اوگاندا پدیدار می‌شد و پزشکی که آن را از یک بیمارستان به یک قاره رساند. دنیس برکیت و ۱۹۵۸: فردا با راستی‌آزمایی نام، سال و ادعاهای «نخستین» خواهم گفت.
یادداشت نویسنده: راه آسان این نوشته گفتن این بود: «آیزاکس و لیندنمان داروی سرطان یافتند.» منابعی که در دست دارم می‌گویند اینترفرون از پژوهش دربارهٔ تداخل ویروسی بیرون آمد، کاربردش در سرطان سال‌ها بعد و در بیماری‌های برگزیده گرفت، وعدهٔ گسترده‌اش در آزمون کوچک شد و گروهی ژاپنی پیش‌تر اثری همانند گزارش کرده بود. متن کامل مقالهٔ آیزاکس و لیندنمان و اصل‌های فرانسوی ناگانو و کوجیما را نتوانستم بخوانم. این‌ها را به یک داستان پاکیزه فرو نکاستم.
منابع و مطالعهٔ بیشتر
- Isaacs A, Lindenmann J. Virus interference. I. The interferon. Proc R Soc Lond B 1957;147:258-267 (مشخصات از مدخل historyofmedicine.com؛ پارهٔ OCR در صفحهٔ Royal Society خوانده شد؛ متن کامل خوانده نشد).
- Nagano Y, Kojima Y. Pouvoir immunisant du virus vaccinal inactivé par des rayons ultraviolets. C R Séances Soc Biol Fil 1954;148:1700-1702؛ و Inhibition de l'infection vaccinale par un facteur liquide dans le tissu infecté par le virus homologue. C R Séances Soc Biol Fil 1958;152:1627-1629 (ترجمه‌های انگلیسی در صفحه‌ای از دانشگاه کیوتو خوانده شد؛ اصل فرانسوی خوانده نشد).
- Watanabe Y. Fifty years of interference. Nat Immunol 2004;5:1193 (خوانده شد؛ نامهٔ کوتاه خواننده).
- Jean Lindenmann (1924-2015). The Pharmaceutical Journal (pharmaceutical-journal.com؛ خوانده شد؛ نویسنده را در صفحه ندیدم؛ دست‌دوم).
- Gresser I. Antitumor effects of interferon. Acta Oncol 1989;28(3):341- (بازهٔ صفحه از سرصفحه‌ها استنباط شد؛ خوانده شد؛ مرور).
- Quesada JR, Reuben J, Manning JT, Hersh EM, Gutterman JU. Alpha interferon for induction of remission in hairy-cell leukemia. N Engl J Med 1984;310(1):15-18 (فقط چکیده؛ متن خوانده نشد).
- Bielack SS et al. Pegylated interferon alfa-2b maintenance in osteosarcoma (EURAMOS-1). J Clin Oncol 2015 (خلاصهٔ ASCO Post، ۱۶ ژوئن ۲۰۱۵؛ مقاله خوانده نشد، عنوان تأیید نشد).
- Time. The Big IF in Cancer, 31 March 1980 (content.time.com؛ صفحهٔ 6 از 11 خوانده شد؛ دست‌دوم).
- hemonc.org. Interferon alfa-2b (Intron-A) (خوانده شد؛ دست‌دوم).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (برای بافت کلی؛ بخش مربوط برای این نوشته در این نشست خوانده نشد.)
این نوشته روز ۱۳۵ مجموعهٔ «۳۶۵ روز تاریخ سرطان» است و کشف اینترفرون در ۱۹۵۷ را به‌عنوان یک رویداد تاریخی روایت می‌کند. محتوایی تاریخی-عامه‌پسند است؛ توصیهٔ تشخیصی یا درمانی نیست؛ دوز دارو داده نشده است. برای تصمیم‌های مربوط به سلامتتان با پزشک مشورت کنید. منابع راستی‌آزمایی شده‌اند؛ جزئیاتی که فقط بر منبع دست‌دوم تکیه دارند یا خوانده نشده‌اند در یادداشت‌های راستی‌آزمایی آمده‌اند.
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
