كيف تحذّر الخلية التي أمسك بها فيروس جارتها؟ آيزاكس وليندنمان واكتشاف الإنترفيرون (1957
في هذا المقال
كيف تحذّر الخلية التي أمسك بها فيروس جارتها؟ آيزاكس وليندنمان واكتشاف الإنترفيرون (1957)
رأينا أمس أن خلايا المناعة هي الشيء المزروع نفسه (اليوم 134). واليوم ننتقل إلى مشهد آخر من العام نفسه، 1957: مختبر لا يوجد فيه مريض واحد، مليء بأغشية أجنّة الدجاج. هناك أفرزت خلايا واجهت فيروساً مادةً لا تحمي نفسها بل ما حولها. أقول من البداية: لم تبدأ هذه الحكاية باكتشاف دواء للسرطان. جاء جزء السرطان لاحقاً، وظل معظم وعده عقدين أصغر مما كان متوقعاً.
مختبر واحد وغريبان
كان أليك آيزاكس (1921-1967) طبيباً وعالم أحياء دقيقة اسكتلندياً. وبحسب مصدر ثانوي درس الطب في غلاسكو وأجرى دراسته العليا في البكتيريولوجيا في أستراليا على يد ماكفارلين بيرنت، أي أن له صلة ببيرنت أحد أبطال اليوم 133. عاد إلى إنجلترا عام 1951؛ وفي ميل هيل شمال لندن، في المعهد الوطني للبحوث الطبية (NIMR)، كان على رأس المركز العالمي للإنفلونزا. أما جان ليندنمان فباحث سويسري وُلد في زغرب عام 1924 وأنهى دراسة الطب في زيورخ عام 1951. وفي 1956 جاء إلى NIMR بمنحة لمدة عام من الأكاديمية السويسرية للعلوم الطبية؛ عمل أولاً على فيروس شلل الأطفال وفشل ذلك المشروع. وكان مختبراهما متجاورين.
كان اهتمامهما المشترك التداخل الفيروسي: منع تكاثر فيروس بوجود فيروس آخر. وبحسب نعي لليندنمان نُشر عام 2015، كان الاثنان قد بيّنا بحلول مارس 1957 أن خلايا جنين الدجاج المعرَّضة لفيروس إنفلونزا معطَّل بالحرارة تصنع بروتيناً يوقف تكاثر فيروس الإنفلونزا الحي.
«Virus interference. I. The interferon»
نُشرت المقالة في المجلد 147، الصفحات 258-267، بتاريخ 1957 (البيانات من سجل historyofmedicine.com وقائمة مراجع رسالة في Nature Immunology). لم أستطع تأكيد يوم النشر ولم أقرأ النص الكامل؛ قرأت فقط جزءاً ممسوحاً ضوئياً (OCR) على موقع Royal Society، وقد يحتوي أخطاء. وبحسب هذا الجزء، وجد الفريق وهو يدرس التداخل بين فيروس إنفلونزا معطَّل بالحرارة وقطع من الغشاء المشيمي السقائي لجنين الدجاج أن «عاملاً جديداً قد أُطلق». كان العامل يُعرف بقدرته على إحداث التداخل في قطع طازجة من الغشاء؛ ظهر في الأغشية بعد حضانة 3 ساعات، بعد طور كمون، وانتقل إلى السائل المحيط.
سمّوا العامل الإنترفيرون. وبحسب ذكرى ديريك بيرك، اقترح ليندنمان الاسم على الأرجح؛ واعترض اللورد هيلشام، رئيس مجلس البحوث الطبية آنذاك، بأن الكلمة تمزج جذوراً لاتينية ويونانية (مصدر واحد، نعي). كان تركيب المادة مجهولاً حينها؛ ثم تبيّن أنها بروتين أو تحتاج إلى بروتين لتؤثر.
تمثلت الأهمية في فكرة أن الخلية تستطيع إطلاق رسالة قابلة للذوبان تهيّئ الخلايا المجاورة ضد فيروس. كانت منتجاً للخلية لا للفيروس. وكانت الحكاية تتجه في البداية نحو الفيروسات لا السرطان.
التداخل والإنترفيرون
التداخل الفيروسي هو منع تكاثر فيروس بوجود فيروس آخر (تعريف مبسّط). والإنترفيرون هو العامل الذي رآه آيزاكس وليندنمان يُطلق من الخلايا وأحدث تداخلاً في قطع طازجة من الغشاء؛ وتبيّن لاحقاً أنه بروتين. و«تحذّر جارتها» تشبيه مبسّط؛ ولا أشرح الآلية بالتفصيل.
تمييز واحد مهم: في 1957 لم يُعرَّف الإنترفيرون بأنه مادة تدمّر الفيروس مباشرة؛ بل عُرف بأنه عامل يحدث التداخل في الخلايا. لذلك لم تأتِ فكرة تحويله إلى دواء للسرطان لاحقاً من الاكتشاف الأول، بل من افتراض منفصل.
سلف، وأمل منفوخ، وحد مقيس
التحذير الأول يخص سلفاً. ففي 1954، في مجلة فرنسية اللغة (C R Séances Soc Biol 1954;148:1700-1702)، أفاد ناغانو وكوجيما بأن نسيج أرنب مصاب بفيروس الوقس يحتوي مكوّنات غير معدية تمنع عدوى الجلد؛ ولم تكن هذه المكوّنات ترسب بساعة من الطرد المركزي عالي السرعة. وفي 1958 (C R Séances Soc Biol 1958;152:1627-1629) كتبا أن طافياً خالياً من الخلايا من جلد أرنب مصاب أو خصيته المسحوقة يمنع عدوى الوقس، وأن ذلك لا يأتي من المناعة أو من آثار أجسام مضادة. وتقول رسالة واتانابي لعام 2004 إن عمل المجموعتين كان مستقلاً واستخدم نظماً تجريبية مختلفة جداً. سبق تقرير 1954 مقالة 1957؛ لكن الاسم ترسّخ بمقالة آيزاكس وليندنمان. لم أقرأ مصدراً يحسم الأولوية؛ لذلك لا أسمّي أيّاً منهما «الأول».
التحذير الثاني يخص الأمل. بدأ الاختبار السريري للإنترفيرون في السرطان عام 1971، حين بدأ هانس ستراندر في مستشفى كارولينسكا دراسات بإنترفيرون كريات الدم البيضاء الذي أعدّه كاري كانتل في هلسنكي؛ وكان أول مرض هو الساركوما العظمية (مراجعة غريسر لعام 1989). اعتمدت الدراسات المبكرة على ضوابط تاريخية؛ ويدافع عنها غريسر قائلاً إن التوزيع العشوائي لم يكن يُعدّ ممكناً حينها، لكن الضوابط التاريخية تحدّ من تفسير النتائج. وكان العرض ضيقاً أيضاً: بحسب مقالة في Time عام 1980، كان كانتل يفصل الكريات البيضاء من دم يجمعه الصليب الأحمر الفنلندي ويحفّزها بفيروس سينداي؛ وكان المنتج غير نقي، نحو جزء من الإنترفيرون في الألف، وأنتج المختبر عام 1979 نحو 400 مليار وحدة في السنة. وتقول المقالة نفسها إن التنقية الكاملة ستُتلف 99 بالمئة من الإنترفيرون وستكون باهظة.
الثالث أن أوضح اختبار لهذه الحكاية جاء من تجربة عشوائية. في EURAMOS-1 سُجّل 2260 مريضاً؛ وقُسّم عشوائياً 716 منهم ممن استجابوا جيداً للعلاج قبل الجراحة: علاج كيميائي معياري مع إنترفيرون ألفا-2b مُبَجَّل (357) أو دونه (359). كانت نسبة الخطر للبقاء دون أحداث 0.83 (P = 0.214)؛ وكان البقاء دون أحداث لثلاث سنوات 77 بالمئة مع الإنترفيرون و74 بدونه. نسبياً يبدو هذا خطراً أقل بنسبة 17 بالمئة؛ ومطلقاً هو فرق ثلاث نقاط غير ذي دلالة إحصائية، وقال المؤلفون إن النتائج لا تدعم المداومة الروتينية بالإنترفيرون بعد العلاج الكيميائي المعياري (Bielack وآخرون، J Clin Oncol 2015، من ملخص ASCO Post). وليس هذا المنتج نفسه ولا مجموعة المرضى نفسها كإنترفيرون ستراندر الكريّاتي عام 1971؛ فهو لا ينقض نتائجه، بل يبيّن فقط أن الإنترفيرون المبجَّل علاجاً مداوماً لم يعطِ فرقاً معنوياً في تجربة عشوائية.
الرابع أن الأرض التي ثبت عليها الإنترفيرون كانت ضيقة. ففي 1984 أفاد كيسادا وزملاؤه بأن إنترفيرون ألفا أعطى استجابة كاملة لدى ثلاثة واستجابة جزئية لدى أربعة من سبعة مرضى مصابين بابيضاض الخلايا المشعرة المتقدم؛ واستمرت الاستجابات أكثر من 6 إلى أكثر من 10 أشهر (NEJM 1984;310:15-18، من الملخص). كانت سلسلة صغيرة جداً بمتابعة قصيرة. وجاء أول اعتماد لإنترون إيه (إنترفيرون ألفا-2b) في 4 يونيو 1986 لهذا المرض (hemonc.org). وبحسب غريسر لم تكن سرطانات الرئة والمعدة والقولون والبروستاتا والثدي مناسبة للإنترفيرون وحده (1989). وبحسب رواية غريسر نفسه بدأت تجارب الفئران عام 1965 بابيضاضات ناجمة عن فيروسات ثم امتدت إلى أورام قابلة للزرع؛ ولم تكن الآلية واضحة لا في الفئران ولا في المرضى.
ما يبقى
- فكرة أن الخلايا تطلق رسالة قابلة للذوبان ضد الفيروس وتهيّئ جاراتها
- إظهار أن الإنترفيرون يعمل في أمراض مختارة مثل ابيضاض الخلايا المشعرة
- درس أن الاكتشاف قد يظهر في مختبرين وفي نظامين مختلفين
ما يسقط أو يُقيَّد
- توقع أن يصبح الإنترفيرون دواءً عاماً مضاداً للفيروسات
- افتراض أنه يكفي وحده لكل سرطان
- فكرة أنه سيستقر علاجاً مداوماً روتينياً في الساركوما العظمية
مسار فكرة الإنترفيرون: من 1954 إلى 2015. يمتد المحور من 1950 إلى 2020. العلامات الخضراء منشورات أُكدت بياناتها المرجعية (1954، 1957، 1958، 1984)؛ والعلامات الزرقاء تواريخ مأخوذة من مصدر ثانوي. الأحداث التي لا تُعرف سوى سنتها رُسمت في منتصف السنة.
لم أبنِ في هذه المقالة صلة محلية
لم أجد تاريخاً موثّقاً لاستخدام الإنترفيرون في تركيا ولم أختلق واحداً. ظهرت في نتائج البحث أبحاث كثيرة في مجلات طبية تركية عن الإنترفيرون في التهاب الكبد المزمن؛ ولم أقرأها. وكاستنتاج عام (استنتاجي)، فإن استخدام الإنترفيرون على نطاق واسع خارج السرطان سياق مهم لمكانته في تاريخ السرطان؛ لكن مصادر هذه المقالة لا تعطي تاريخاً.
من 1954 إلى اليوم
ما جرى التحقق منه وما يتضارب
- مقالة 1957: Proc R Soc B 147:258-267 (1957)؛ البيانات من سجل historyofmedicine.com وقائمة مراجع رسالة Nature Immunology. لم يُتحقق من يوم النشر؛ لم يُقرأ النص الكامل. قُرئ فقط جزء ممسوح ضوئياً (OCR) على صفحة Royal Society، وقد يحتوي أخطاء.
- تفاصيل التجربة: «بحلول مارس 1957 ... كانا قد بيّنا» من نعي (Pharmaceutical Journal)؛ و«أُطلق عامل جديد» والحضانة لـ3 ساعات وطور الكمون من جزء OCR. لم أصف بقية التجربة.
- الأسماء والسنوات: آيزاكس 1921-1967، ليندنمان 1924-2015 (سجل historyofmedicine.com والنعي). أن آيزاكس درس الطب في غلاسكو وعمل مع بيرنت وعاد إلى إنجلترا عام 1951 من مصدر ثانوي (EBSCO). في Wikipedia أيام دقيقة للميلاد ولانتهاء الحياة؛ نظرت فيها تلميحاً فقط ولم أكتبها.
- الاسم: أن ليندنمان اقترح «إنترفيرون» وأن هيلشام اعترض من مصدر واحد (نعي، ذكرى ديريك بيرك)، وهو يقول «على الأرجح».
- ناغانو وكوجيما: المراجع من رسالة واتانابي في Nature Immunology 2004;5:1193. قرأت ترجمتين إنجليزيتين لعملي 1954 و1958 على صفحة من جامعة كيوتو (ترجمة واتانابي، 23 مارس 2004)؛ ولم أقرأ الأصلين الفرنسيين. عنوان عمل 1954 «Pouvoir immunisant du virus vaccinal inactivé par des rayons ultraviolets»؛ وعبارة المكوّن المثبّط في ملخص تلك الترجمة. لم أكتب مؤسسة لأن قراءتين تعارضتا. لم يُقل «الأول».
- ستراندر وكانتل، 1971: مراجعة غريسر في Acta Oncologica 1989;28(3):341 (مبنية على حديث في يونيو 1988). أعداد المرضى ومعدلات الاستجابة ليست في ذلك النص؛ لم أكتبها. إحالة «Strander وآخرون 1977» من هناك.
- فئران غريسر: ابيضاضات فريند وراوشر عام 1965، ثم أورام قابلة للزرع، وإحالة PNAS عام 1969؛ لم تُعرض أول إظهار.
- Time 1980: قُرئت الصفحة 6 من مقالة 31 مارس 1980 ذات 11 صفحة؛ الأرقام (البدء عام 1961، 400 مليار وحدة، نقاء واحد في الألف، فقد 99 بالمئة) من هناك. لم يُقرأ جزء ماري لاسكر والجمعية الأمريكية للسرطان.
- ابيضاض الخلايا المشعرة: Quesada JR وآخرون، NEJM 1984;310(1):15-18، من الملخص في سجل MD Anderson؛ سبعة مرضى، ثلاث استجابات كاملة وأربع جزئية؛ لم يُقرأ النص. لم تُعطَ جرعة عمداً.
- اعتماد 1986: hemonc.org (ثانوي)؛ لم تُقرأ وثيقة FDA. يقول عنوان لدى Citeline إن Roferon-A وIntron A كانا «اعتمادين أولين متزامنين»؛ لم أقرأ النص، لذلك لم أقل «أول اعتماد لإنترفيرون».
- EURAMOS-1: Bielack وآخرون، J Clin Oncol 2015 (على الإنترنت 8 يونيو 2015)، من ملخص ASCO Post؛ لم أستطع الوصول إلى صفحة PubMed؛ لم يُتحقق من العنوان والمجلد؛ لم أقرأ المقالة.
- مصدر متضارب: يقول ملخص EBSCO إن الساركوما العظمية تفقد «85 بالمئة» من المرضى حياتهم وإنها تُعالج الآن «بنجاح بالإنترفيرونات». هذا يتعارض مع EURAMOS-1 وتحذير غريسر من الضوابط التاريخية؛ لم أستخدمه.
- تركيا: لم تُوجد صلة موثّقة؛ لم تُقرأ أبحاث التهاب الكبد التركية.
ماذا يُظهر ورم فكّ طفل على الخريطة؟
تتبعنا اليوم دليلاً في المختبر، في أغشية أجنّة الدجاج. وغداً الدليل على خريطة: ورم يظهر في فكوك أطفال أوغندا، وطبيب حمله من مستشفى إلى قارة. دينيس بوركيت وعام 1958: سأرويها غداً بعد التحقق من الاسم والسنة وادعاءات «الأول».
ملاحظة الكاتب: كان الطريق السهل في هذه المقالة أن يقال: «وجد آيزاكس وليندنمان دواءً للسرطان». تقول المصادر التي بين يديّ إن الإنترفيرون خرج من دراسة عن التداخل الفيروسي، وإن استخدامه في السرطان رسخ بعد سنوات وفي أمراض مختارة، وإن وعده الواسع تقلّص عند الاختبار، وإن مجموعة يابانية أفادت من قبل بأثر مماثل. لم أستطع قراءة النص الكامل لمقالة آيزاكس وليندنمان ولا الأصلين الفرنسيين لناغانو وكوجيما. ولم أختزل ذلك في حكاية واحدة نظيفة.
المصادر ومزيد من القراءة
- Isaacs A, Lindenmann J. Virus interference. I. The interferon. Proc R Soc Lond B 1957;147:258-267 (البيانات من سجل historyofmedicine.com؛ قُرئ جزء OCR على صفحة Royal Society؛ لم يُقرأ النص الكامل).
- Nagano Y, Kojima Y. Pouvoir immunisant du virus vaccinal inactivé par des rayons ultraviolets. C R Séances Soc Biol Fil 1954;148:1700-1702؛ وInhibition de l'infection vaccinale par un facteur liquide dans le tissu infecté par le virus homologue. C R Séances Soc Biol Fil 1958;152:1627-1629 (قُرئت الترجمتان الإنجليزيتان على صفحة من جامعة كيوتو؛ لم تُقرأ الأصول الفرنسية).
- Watanabe Y. Fifty years of interference. Nat Immunol 2004;5:1193 (قُرئت؛ رسالة قصيرة من قارئ).
- Jean Lindenmann (1924-2015). The Pharmaceutical Journal (pharmaceutical-journal.com؛ قُرئ؛ لم أرَ المؤلف في الصفحة؛ ثانوي).
- Gresser I. Antitumor effects of interferon. Acta Oncol 1989;28(3):341- (مدى الصفحات مستنتج من الترويسات؛ قُرئت؛ مراجعة).
- Quesada JR, Reuben J, Manning JT, Hersh EM, Gutterman JU. Alpha interferon for induction of remission in hairy-cell leukemia. N Engl J Med 1984;310(1):15-18 (الملخص فقط؛ لم يُقرأ النص).
- Bielack SS et al. Pegylated interferon alfa-2b maintenance in osteosarcoma (EURAMOS-1). J Clin Oncol 2015 (ملخص ASCO Post، 16 يونيو 2015؛ لم تُقرأ المقالة، العنوان غير مؤكد).
- Time. The Big IF in Cancer, 31 March 1980 (content.time.com؛ قُرئت الصفحة 6 من 11؛ ثانوي).
- hemonc.org. Interferon alfa-2b (Intron-A) (قُرئ؛ ثانوي).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (للسياق العام؛ لم يُقرأ الجزء ذو الصلة لهذه المقالة في هذه الجلسة.)
هذه المقالة هي اليوم 135 من سلسلة «365 يوماً من تاريخ السرطان» وتروي بوصفه حدثاً تاريخياً اكتشاف الإنترفيرون عام 1957. هي مادة تاريخية-تبسيطية؛ وليست توصية تشخيصية أو علاجية؛ ولم تُذكر جرعة دواء. استشر طبيبك في القرارات المتعلقة بصحتك. المصادر موثَّقة؛ والتفاصيل التي تستند إلى مصدر ثانوي فقط أو لم تُقرأ مبيَّنة في ملاحظات التحقق من الوقائع.
هل كان هذا المقال مفيدًا لك؟
تساعدنا ملاحظاتك على تحسين المحتوى.
