حتى يبلغ المؤشر الصفر: مين تشيو لي وسرطان المشيمة والميثوتريكسات (1956)
في هذا المقال
حتى يبلغ المؤشر الصفر: مين تشيو لي وسرطان المشيمة والميثوتريكسات (1956)
رويتُ أمس قصة دواء بُني بالنظر إلى ما تحتاجه الخلية (اليوم 131)، وختمنا بسؤال: ماذا لو وُجد مقياس يبيّن أن الدواء أزال الورم فعلاً؟ قصة اليوم من أبرز الإجابات عن هذا السؤال. رأينا في اليوم 122 أن مضادات الفولات أحدثت تراجعات مؤقتة في ابيضاض الدم عند الأطفال (فاربر، أمينوبترين). وهنا تُطبَّق العائلة الدوائية نفسها على سرطان نادر ينمو في الرحم، وتحسم القصةَ قياساتٌ أكثر مما يحسمها الدواء: هرمون يمكن قياسه في الدم والبول. أقول من البداية: تختلف المصادر في ترتيب مؤلفي الورقة، وفي سنة فصل مين تشيو لي من عمله، وفي تاريخ المريضة الأولى.
ما هو سرطان المشيمة الحملي؟
سرطان المشيمة الحملي (الكوريوكارسينوما) سرطان ينشأ في الرحم حين تتكاثر بصورة شاذة خلايا كانت ستشكّل المشيمة في الوضع الطبيعي (بما يتفق مع تعريف صفحة NCI، مبسّطاً). وقبل الميثوتريكسات كان هذا المرض، بحسب عرض NCI، ينتهي دائماً تقريباً بفقدان الحياة؛ وتكتب صفحة مؤسسة لاسكر أن نحو 90 بالمئة من المريضات غير المعالَجات فقدن حياتهن. ولم أقرأ سجلاً أصلياً لأي من الادعاءين.
كان لهذا الورم سمة مميزة: ينتج الغونادوتروبين المشيمي البشري (hCG). وهو مؤشر الحمل عند النساء السليمات؛ وتقول صفحة NCI إنه يرتبط أيضاً بأورام الأرومة الغاذية وأورام الخصية وببعض الأورام الميلانينية والسرطانات. وتقول صفحة لاسكر إن هذه الأورام تفرز «هرموناً يمكن قياسه» وإن فريق لي تتبّع به الاستجابة للعلاج.
كان روي هيرتز النصف الآخر من هذا العمل. وبحسب صفحة NCI، صار عام 1946 رئيساً لقسم الغدد الصماء في NCI. وكانت منشوراته السابقة أيضاً في الحقل الهرموني: ففي قائمة مراجع ورقة باكل (1959) تظهر ملاحظتان لهيرتز في Science، من 1944 و1948؛ وعنوان الثانية، بمعناه، «تداخل مضاد لحمض الفوليك مع نمو النسيج المحرَّض بالإستروجين في السبيل التناسلي للكتكوت». لم أقرأ مضمونهما. واستنتاجي: المحور الهرموني في السلسلة (اليوم 91 بيتسون، اليوم 105 لاكاسان) يمرّ هنا بطريق جانبي عبر مختبر هيرتز، بسؤال حمض الفوليك ونمو النسيج؛ ولا يقول مصدر هذا.
انضم مين تشيو لي (1919-1980؛ وُلد في موكدن، مصدر ثانوي) إلى فريق هيرتز في NCI. وبحسب صفحة NCI، كان لي قد جرّب أولاً مضاداً للفولات عند مرضى سرطان جلد ميلانيني منتشر؛ لم يتراجع الورم، لكن β-hCG في البول انخفض بوضوح. ويضع عرض ثانوي هذه التجارب في Sloan Kettering (1953-1955)؛ والعرضان لا يتطابقان في التفاصيل، لكنهما يقولان معاً إن انخفاض hCG لوحظ قبل سرطان المشيمة.
«تأثير العلاج بالميثوتريكسات في سرطان المشيمة والورم الغدي المشيمي»
نُشرت الورقة عام 1956 في المجلد 93، العدد 2 من المجلة، في الصفحات 361-366. وكان عنوانها «Effect of methotrexate therapy upon choriocarcinoma and chorioadenoma». المؤلفون هم هيرتز ولي وسبنسر؛ لكن الترتيب يختلف بحسب المصدر. فسجل في قاعدة بيانات وقائمة مراجع ورقة من 1959 يضعان هيرتز أولاً؛ وتكتب صفحة NCI «Li MC, Hertz R, Spencer DB». لم أقرأ النص؛ ولذلك لم أحسم الترتيب بنفسي. وتصف صفحة NCI هذا العمل بأنه أول تراجع إشعاعي موثّق لنقائل الورم بالعلاج الكيميائي وتقول إن ورماً صلباً استجاب للعلاج الكيميائي للمرة الأولى.
رواية موكرجي (من نسخة على الإنترنت؛ ملخصي): مريضة ذات أورام رئوية نازفة تُثبَّت حالتها وتتلقى الميثوتريكسات؛ وبعد أربع جولات تبدو أورامها وكأنها اختفت، وينشر لي وهيرتز النتيجة. يضع موكرجي الحدث في أغسطس 1956؛ ويضع عرض ثانوي آخر أول مريضة في 1955. ولأن أياً منهما لا يتطابق تماماً مع تاريخ الورقة، 1956، ولا مع الآخر، فلا أذكر مريضة ولا يوماً.
الجديد الحقيقي كان ما حدث بعد أن صار الورم غير مرئي. فبحسب موكرجي استخدم لي الـhCG الذي يطلقه الورم كبصمة للسرطان: حتى حين كانت الأورام تنكمش وتختفي، إن بقي hCG أعلى قليلاً من الطبيعي واصل الميثوتريكسات، رغم السمّية الإضافية، حتى يهبط hCG إلى الصفر. ويكتب موكرجي أيضاً أن المريضات اللواتي أُوقف الدواء عنهن مبكراً عاد إليهن المرض، بينما بقيت من عولجن مدة أطول بلا مرض حتى بعد إيقاف الدواء. ويقول عرض ثانوي الشيء نفسه. وهذا لا يُقدَّم بوصفه مقارنة مضبوطة (ملاحظتي).
في 1958 أبلغ هيرتز وزملاؤه في JAMA عن سلسلة من 27 مريضة؛ وبحسب صفحة NCI شُفيت خمس منهن شفاءً تاماً (لم أقرأ الورقة الأصلية). وفي العام نفسه وصف لي وهيرتز وبرغنستال في New England Journal of Medicine العلاج بمضادات الفوليك والبورين؛ ولم أرَ إلا العنوان والبيانات الببليوغرافية. وبحسب صفحة مؤسسة لاسكر أضاف فريق لي في 1961 أكتينومايسين D للحالات المقاومة للميثوتريكسات، وباستخدام الدواءين تتابعياً أبلغ عن شفاء بنسبة 75-85 بالمئة لمدة 5 إلى 10 سنوات في 500 مريضة. وتكتب صفحة NCI أن معدل الشفاء بلغ 80 بالمئة في 1962.
الواسم الورمي: أثر يمكن قياسه
الواسم الورمي مادة ينتجها الورم أو الجسم استجابةً له ويمكن قياسها في الدم أو البول (معرفة عامة؛ عرض مبسّط). وكان الفرق هنا أن كون الورم مرئياً ليس هو السؤال نفسه عن بقاء الخلايا الورمية. فالفحص والتصوير يُظهران بقية الورم التي تميزها العين؛ أما hCG فقد يحمل أثر خلايا لا تُرى. وكان منهج لي أن يجعل هذا السؤال الثاني المقياس الذي يحدد متى يتوقف العلاج. وكانت الاستجابة تُعرَّف بهبوط الهرمون إلى الصفر.
الصلة بين هذه القصة وقصة أمس (اليوم 131) هي هذه: في 5-فلوروراسيل صُمّم الدواء بالنظر إلى حاجة الخلية؛ وهنا كان الدواء جاهزاً إلى حد كبير وكان الجديد قياس المدة التي يجب أن يُعطى فيها. وسنلتقي بواسم أخرى في مقالات السلسلة اللاحقة. تحذير: ملاءمة hCG لهذه المهمة تعتمد على أن هذه الأورام تنتجه؛ فليس لكل سرطان أثر قابل للقياس كهذا (معرفة عامة، لا من مصدر).
الثمن والحد: ثمن الجرعات الإضافية، ومرض نادر، وعدم مساواة
الثمن الأول هو السمّية. يكتب موكرجي أن لي أعطى الجولات الإضافية «رغم السمّية الإضافية». وبحسب الرواية رأى المجلس المؤسسي في NCI في ذلك جرعات لا لزوم لها لمريضات يعدّهنّ قد شُفين، أي تسميمهنّ، ففصل لي. ولم أستطع تأكيد هذا التعليل في مصدر آخر. وتاريخ فصل لي يختلف بين المصادر أيضاً: صفحة ثانوية تقول 1957، ونص موكرجي يقول منتصف 1960؛ ومقال شعبي لا يذكر سنة. ولا أقول أيهما الصحيح. والخلاف نفسه يشير إلى سؤال أخلاقي: هل تحدد نقطة إيقاف العلاج اختفاءُ الورم المرئي أم هبوطُ هرمون قابل للقياس إلى الصفر؟ وبحسب الرواية اختار المجلس المقياس الأول؛ أما المقارنات اللاحقة، بقدر ما ينقل موكرجي، فقد دعمت اتجاه لي.
الحد الثاني هو الأرقام. لنقرأ الأثر النسبي والمطلق معاً: خمس حالات شفاء تام من 27 مريضة في سلسلة 1958 تعادل نحو 19 بالمئة (استنتاج بسيط)؛ أي أنه لم يُبلَّغ في التقرير الأول عن شفاء تام لدى نحو 81 بالمئة من المريضات. أما رقما 80 بالمئة (1962) و75-85 بالمئة (500 مريضة، المشاركة بعد 1961) فيقومان على مقامات مختلفة، ولا تذكر صفحة NCI مقام الـ80 بالمئة؛ ولذلك لا يصح وضع الـ19 بالمئة من السلسلة الأولى والـ80 بالمئة اللاحقة على مقياس واحد.
الحد الثالث هو التعميم والوصول. سرطان المشيمة الحملي مرض نادر: فبحسب صفحة NCI يحدث في نحو 1 من كل 20,000 حمل في الولايات المتحدة وفي حدود 1 من كل 2,000 حمل في بعض البلدان النامية. وتذكر الصفحة نفسها اليوم شفاءً يقارب 100 بالمئة في مراكز متخصصة حين لا ينتشر المرض؛ فالنتيجة تعتمد على الوصول إلى الرعاية (استنتاجي). ومثال ورم صلب شُفي بالعلاج الكيميائي لا يعني أن الأورام الصلبة الشائعة ستُشفى بالطريقة نفسها.
الرابع هو كلمة «الأول». تقول صفحة NCI «المرة الأولى التي يستجيب فيها ورم صلب للعلاج الكيميائي»؛ وتقول صفحة لاسكر «أول شفاء كيميائي لسرطان المشيمة الحملي»؛ ويسميه نص موكرجي أول شفاء بالعلاج الكيميائي لسرطان عند البالغين. وهذه الثلاثة ليست الادعاء نفسه. وكانت تراجعات فاربر في ابيضاض الدم عند الأطفال عام 1948 (اليوم 122) في غير ورم صلب وكانت مؤقتة.
ما يبقى
- فكرة ضبط مدة العلاج بمؤشر قابل للقياس
- إثبات أن ورماً صلباً يمكن أن يُشفى بالعلاج الكيميائي
- المتابعة بالواسم في الأورام المنتجة للهرمونات
ما يسقط أو يُقيَّد
- افتراض «لا ورم مرئياً، إذن انتهى العلاج»
- الاعتقاد بأن العلاج الكيميائي في الورم الصلب لا يعطي دائماً إلا استجابة مؤقتة
- رواية الدواء الواحد والمركز الواحد؛ فقد أُضيف دواء ثانٍ في 1961
مسار سرطان المشيمة والميثوتريكسات، 1953-1962. يمتد المحور من 1953 إلى 1963. العلامات الخضراء منشورات تحقق من بياناتها الببليوغرافية (1956، 1958)؛ والعلامات الصفراء تواريخ تستند إلى مصدر ثانوي واحد أو تتعارض بين المصادر؛ والعلامة الزرقاء هي الرقم الوارد في صفحة NCI. ولسنة فصل لي رُسمت سنتان مختلفتان من مصدرين مختلفين في سطرين. والأحداث التي لا تُعرف إلا سنتها رُسمت في منتصف السنة.
لم أبحث في هذه المقالة عن صلة محلية
لم أجد في هذه القصة مصدراً مؤكداً عن اسم تركي أو عن أول استخدام خاص بتركيا، ولم أختلق صلة. استنتاج عام (لا من مصدر): بما أن قياس hCG يُستخدم اليوم في متابعة الحمل ومرض الأرومة الغاذية الحملي، فإن لفكرة هذه المقالة، أي ربط العلاج والمتابعة بمؤشر قابل للقياس، نظيراً في ممارسة أمراض النساء والتوليد والأورام في تركيا أيضاً.
من 1946 إلى اليوم
ما تأكد وما يتعارض
- بيانات الورقة: Proc Soc Exp Biol Med 1956;93(2):361-366؛ PMID 13379512؛ doi:10.3181/00379727-93-22757 (من سجل قاعدة بيانات؛ لم يُقرأ النص). يظهر في السجل تاريخ النشر «1 نوفمبر 1956»؛ ولم أعدّ اليوم موثوقاً وكتبت السنة فقط.
- ترتيب المؤلفين: السجل وقائمة مراجع باكل (1959) تعطيان هيرتز-لي-سبنسر؛ وصفحة NCI وWikipedia تقدّمان لي. لم أرَ الصفحة الأصلية.
- تاريخ المريضة الأولى: يقول عرض ثانوي 1955، وتقول النسخة المتاحة على الإنترنت من نص موكرجي أغسطس 1956؛ ونُشرت الورقة في 1956. ولا يُكتب اسم المريضة ولا اليوم.
- أول ملاحظة لانخفاض hCG: تصف صفحة NCI انخفاض β-hCG عند مرضى الورم الميلانيني أثناء مضاد الفولات؛ ويضعه عرض ثانوي في Sloan Kettering (1953-55). ولم أدمج التفصيل.
- تاريخ الفصل: يقول عرض ثانوي 1957، ونص موكرجي منتصف 1960؛ وصفحة شعبية لا تذكر سنة. ولم أستطع الوصول إلى مقالتي فريرايخ (2002) وهايدو (2013). والتعليل («التسميم») من نص موكرجي وحده.
- 27 مريضة، 5 حالات شفاء تام: من صفحة NCI؛ ولم أقرأ ورقة JAMA 1958;168(7):845-854 (البيانات من قائمة مراجع باكل). والـ19 بالمئة حسابي أنا.
- 80 بالمئة (1962)، 75-85 بالمئة (500 مريضة): من صفحتي NCI ولاسكر؛ المقامات مختلفة ومقام NCI غير مذكور. ولذلك لم تُقارَن.
- «90 بالمئة» و«فقدان الحياة دائماً تقريباً»: من صفحتي لاسكر وNCI على التوالي؛ ولم يُقرأ سجل أصلي لأي منهما.
- ادعاءات «الأول»: تقول NCI ولاسكر وموكرجي أشياء مختلفة (استجابة ورم صلب؛ علاج كيميائي لسرطان المشيمة الحملي؛ شفاء بالعلاج الكيميائي عند البالغين). عرضتها الثلاثة منفصلةً منسوبة إلى مصادرها؛ ولم أقل «الأول».
- موكرجي: قُرئ الجزء المعني من نسخة نصية على الإنترنت؛ ولا يُذكر رقم صفحة، ولم تُقرأ آخر 27,000 حرف من النص.
- Wikipedia: استُخدمت إشارة فقط (ولادة 1919، موكدن، نهاية الحياة 1980، Sloan Kettering 1953-55، تاريخ 1957)؛ ولم تدخل قائمة المصادر. ولم تُعطَ معلومات الجرعات عمداً.
هل يلاحظ الجسد السرطان في داخله؟
طرح إيرليخ في مطلع القرن العشرين فكرة أن الجهاز المناعي قد يغربل الخلايا السرطانية، لكنه لم يستطع إثباتها (اليوم 96). فعلى أي أساس عاد عالمان بعد نحو خمسين عاماً إلى هذه الفكرة باسم «المراقبة المناعية»؟ بيرنت وتوماس، نحو 1957-1959: سأرويها بعد التحقق من أي توماس قال ماذا وفي أي سنة.
ملاحظة الكاتب: كان الطريق السهل لهذه المقالة أن نقول «دواء أنقذ مريضة وتقدم العلم». تختلف المصادر التي بين يدي في ترتيب المؤلفين وتاريخ المريضة الأولى وسنة فصل لي؛ كما تختلف ادعاءات «الأول» بعضها عن بعض. لم أختزل هذا في قصة نظيفة واحدة. وما لم أستطع قراءته من الأوراق أشرت إليه في صندوق التحقق من الوقائع.
المصادر ومزيد من القراءة
- Hertz R, Li MC, Spencer DB. Effect of methotrexate therapy upon choriocarcinoma and chorioadenoma. Proc Soc Exp Biol Med 1956;93(2):361-366 (doi:10.3181/00379727-93-22757؛ PMID 13379512؛ بيانات ببليوغرافية فقط؛ لم يُقرأ النص؛ ترتيب المؤلفين يختلف بين المصادر).
- National Cancer Institute. Methotrexate (cancer.gov/research/progress/discovery/methotrexate؛ قُرئ؛ ثانوي).
- Lasker Foundation. 1972 Albert Lasker Clinical Medical Research Award (laskerfoundation.org؛ صفحة الجائزة؛ قُرئت؛ ثانوي).
- Hertz R, Bergenstal DM, Lipsett MB, Price EB, Hilbish TF. Chemotherapy of choriocarcinoma and related trophoblastic tumors in women. JAMA 1958;168(7):845-854 (بيانات ببليوغرافية فقط؛ من قائمة مراجع باكل؛ لم تُقرأ).
- Li MC, Hertz R, Bergenstal DM. Therapy of choriocarcinoma and related trophoblastic tumors with folic acid and purine antagonists. N Engl J Med 1958;259(2):66-74 (بيانات ببليوغرافية فقط؛ من سجل hemonc.org؛ لم تُقرأ).
- Buckle AER. Methotrexate in treatment of metastasizing chorioncarcinoma. Br Med J 1959;2(5161):1210-1213 (PMC1991423؛ قُرئت البيانات الببليوغرافية وقائمة المراجع فقط).
- Freireich EJ. Min Chiu Li: a perspective in cancer therapy. Clin Cancer Res 2002;8(9):2764-2765 (PMID 12231514؛ بيانات ببليوغرافية فقط؛ لم أستطع الوصول إلى النص).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (قُرئ الجزء المعني من نسخة نصية على الإنترنت؛ لم يُتحقق من رقم الصفحة.)
هذه المقالة هي اليوم 132 من سلسلة «365 يوماً من تاريخ السرطان» وتروي علاج سرطان المشيمة الحملي بالميثوتريكسات في الخمسينيات واستخدام hCG مقياساً للعلاج بوصفه حدثاً تاريخياً. المحتوى تاريخي شعبي؛ وليس توصية تشخيصية أو علاجية؛ ولم تُذكر جرعة دواء. استشر طبيبك في القرارات المتعلقة بصحتك. المصادر موثّقة؛ وما يستند إلى مصدر ثانوي فقط أُشير إليه في ملاحظات التحقق من الوقائع.
هل كان هذا المقال مفيدًا لك؟
تساعدنا ملاحظاتك على تحسين المحتوى.
