Până când markerul ajunge la zero: Min Chiu Li, coriocarcinomul și metotrexatul (1956)
În acest articol
Până când markerul ajunge la zero: Min Chiu Li, coriocarcinomul și metotrexatul (1956)
Ieri am povestit despre un medicament construit privind ce are nevoie celula (Ziua 131) și am încheiat cu o întrebare: ce-ar fi dacă ar exista o măsură care să arate că un medicament a eliminat cu adevărat o tumoră? Povestea de azi este unul dintre cele mai izbitoare răspunsuri la această întrebare. În Ziua 122 am văzut că antifolicii au produs regresii temporare în leucemia copilului (Farber, aminopterina). Aici aceeași familie de medicamente este aplicată unui cancer rar care se dezvoltă în uter, iar povestea este decisă mai puțin de medicament, cât de o măsurătoare: un hormon care poate fi măsurat în sânge și în urină. Spun de la început: sursele diferă în privința ordinii autorilor lucrării, a anului concedierii lui Min Chiu Li și a datei primei paciente.
Ce era coriocarcinomul gestațional?
Coriocarcinomul gestațional este un cancer care apare în uter atunci când celule care în mod normal ar forma placenta se înmulțesc anormal (conform definiției de pe pagina NCI, simplificat). Înainte de metotrexat, în relatarea NCI, această boală se încheia aproape întotdeauna cu pierderea vieții; pagina Fundației Lasker scrie că circa 90 la sută dintre pacientele netratate și-au pierdut viața. Pentru niciuna dintre cele două afirmații nu am citit o înregistrare originală.
Această tumoră avea o trăsătură distinctivă: produce gonadotropină corionică umană (hCG). hCG este markerul sarcinii la femeile sănătoase; pagina NCI spune că este asociată și cu tumori trofoblastice și testiculare, precum și cu unele melanoame și carcinoame. Pagina Lasker spune că aceste tumori secretă „un hormon care poate fi măsurat" și că echipa lui Li a urmărit cu el răspunsul la tratament.
Roy Hertz era cealaltă jumătate a acestei lucrări. Potrivit paginii NCI, în 1946 devenise șeful Secției de Endocrinologie a NCI. Publicațiile sale anterioare erau tot din domeniul hormonal: în lista de referințe a lucrării lui Buckle din 1959 apar două note în Science ale lui Hertz, din 1944 și 1948; titlul celei de-a doua este, în esență, „interferența unui antagonist al acidului folic cu creșterea țesutului indusă de estrogen în tractul genital al puiului". Nu le-am citit conținutul. Concluzia mea: axa hormonală a seriei (Ziua 91 Beatson, Ziua 105 Lacassagne) trece aici, pe o cale laterală, prin laboratorul lui Hertz, cu întrebarea despre acidul folic și creșterea țesutului; nicio sursă nu spune asta.
Min Chiu Li (1919-1980; născut la Mukden, sursă secundară) s-a alăturat echipei lui Hertz la NCI. Potrivit paginii NCI, Li încercase mai întâi un antifolic la pacienți cu melanom metastatic; tumora nu a regresat, dar β-hCG urinar a scăzut marcat. O relatare secundară plasează aceste încercări la Sloan Kettering (1953-1955); cele două relatări nu se potrivesc în detaliu, dar ambele spun că scăderea hCG a fost observată înainte de coriocarcinom.
„Efectul tratamentului cu metotrexat asupra coriocarcinomului și coriadenomului"
Lucrarea a fost publicată în 1956, în volumul 93, numărul 2 al revistei, la paginile 361-366. Titlul era „Effect of methotrexate therapy upon choriocarcinoma and chorioadenoma". Autorii sunt Hertz, Li și Spencer; ordinea însă diferă după sursă. O înregistrare dintr-o bază de date și lista de referințe a unei lucrări din 1959 îl pun pe Hertz primul; pagina NCI scrie „Li MC, Hertz R, Spencer DB". Nu am citit textul; de aceea nu am stabilit eu ordinea. Pagina NCI numește această lucrare prima regresie radiografică documentată a metastazelor tumorale prin chimioterapie și spune că pentru prima dată o tumoră solidă a răspuns la chimioterapie.
Relatarea lui Mukherjee (dintr-o copie online; rezumatul meu): o pacientă cu tumori pulmonare care sângerează este stabilizată și primește metotrexat; după patru cicluri tumorile ei par să dispară, iar Li și Hertz publică rezultatul. Mukherjee plasează evenimentul în august 1956; o altă relatare secundară pune prima pacientă în 1955. Fiindcă niciuna nu se potrivește pe deplin nici cu data lucrării, 1956, nici cu cealaltă, nu dau nici pacientă, nici zi.
Noutatea reală a fost ce s-a întâmplat după ce tumora a devenit invizibilă. Potrivit lui Mukherjee, Li a folosit hCG eliminat de tumoră ca amprentă a cancerului: chiar dacă tumorile se micșorau și dispăreau, dacă hCG rămânea ușor peste normal, el a continuat metotrexatul, în ciuda toxicității suplimentare, până când hCG a scăzut la zero. Mukherjee scrie și că pacientele cărora medicamentul li s-a oprit devreme au recidivat, în timp ce cele ținute mai mult pe tratament au rămas fără boală chiar și după oprirea medicamentului. O relatare secundară spune același lucru. Aceasta nu este prezentată ca o comparație controlată (nota mea).
În 1958 Hertz și colegii au raportat în JAMA o serie de 27 de paciente; potrivit paginii NCI, cinci s-au vindecat complet (nu am citit lucrarea originală). În același an Li, Hertz și Bergenstal au descris în New England Journal of Medicine tratamentul cu antagoniști ai acidului folic și ai purinelor; am văzut doar titlul și referința. Potrivit paginii Fundației Lasker, echipa lui Li a adăugat în 1961 actinomicina D pentru cazurile rezistente la metotrexat și, folosind cele două medicamente în secvență, a raportat la 500 de paciente o vindecare de 75-85 la sută pe 5-10 ani. Pagina NCI scrie că rata de vindecare a ajuns la 80 la sută în 1962.
Marker tumoral: o urmă măsurabilă
Un marker tumoral este o substanță produsă de tumoră sau de organism ca răspuns la ea, care poate fi măsurată în sânge sau în urină (cunoștințe generale; prezentare simplificată). Diferența aici a fost aceasta: dacă o tumoră este vizibilă nu este aceeași întrebare cu dacă au rămas celule tumorale. Examenul și imagistica arată reziduul unei tumori pe care ochiul îl poate distinge; hCG poate purta urma unor celule care nu se văd. Abordarea lui Li a fost să facă din această a doua întrebare măsura care hotărăște când se oprește tratamentul. Răspunsul era definit prin scăderea hormonului la zero.
Legătura dintre această poveste și cea de ieri (Ziua 131) este aceasta: la 5-fluorouracil medicamentul fusese proiectat privind ce are nevoie celula; aici medicamentul era în mare parte gata, iar noutatea a fost să măsoare cât timp trebuie dat. Vom întâlni alți markeri în articolele următoare ale seriei. O avertizare: faptul că hCG se potrivește acestei sarcini depinde de faptul că aceste tumori îl produc; nu orice cancer are o asemenea urmă măsurabilă (cunoștințe generale, nu dintr-o sursă).
Preț și limită: prețul dozelor suplimentare, o boală rară și inegalitatea
Primul preț este toxicitatea. Mukherjee scrie că Li a dat ciclurile suplimentare „în ciuda toxicității suplimentare". Potrivit relatării, comisia instituțională a NCI a văzut în asta doze inutile date unor paciente pe care le considera vindecate, adică otrăvirea lor, și l-a concediat pe Li. Nu am putut confirma acest raționament într-o altă sursă. Data concedierii lui Li diferă și ea între surse: o pagină secundară spune 1957, textul lui Mukherjee spune mijlocul lui 1960; un articol popular nu dă niciun an. Nu spun care este corect. Diferența însăși indică o întrebare etică: punctul în care se oprește tratamentul este hotărât de dispariția tumorii vizibile sau de scăderea la zero a unui hormon măsurabil? Potrivit relatării, comisia a ales prima măsură; comparațiile ulterioare, în măsura în care le raportează Mukherjee, au sprijinit direcția lui Li.
A doua limită sunt cifrele. Să citim împreună efectul relativ și cel absolut: cinci vindecări complete la 27 de paciente în seria din 1958 înseamnă circa 19 la sută (deducție simplă); adică în primul raport la circa 81 la sută dintre paciente nu s-a raportat vindecare completă. Cifrele de 80 la sută (1962) și 75-85 la sută (500 de paciente, combinația de după 1961) se bazează pe numitori diferiți, iar pagina NCI nu precizează numitorul celor 80 la sută; de aceea nu ar fi corect să punem cele 19 la sută ale primei serii și cele 80 la sută de mai târziu pe aceeași scară.
A treia limită este generalizarea și accesul. Coriocarcinomul gestațional este o boală rară: potrivit paginii NCI apare la circa 1 din 20.000 de sarcini în SUA și până la 1 din 2.000 de sarcini în unele țări în curs de dezvoltare. Aceeași pagină raportează astăzi o vindecare apropiată de 100 la sută în centre specializate când boala nu s-a extins; rezultatul depinde de accesul la îngrijire (deducția mea). Un exemplu de tumoră solidă vindecată prin chimioterapie nu înseamnă că tumorile solide frecvente se vor vindeca în același fel.
A patra este cuvântul „prima". Pagina NCI spune „prima dată când o tumoră solidă a răspuns la chimioterapie"; pagina Lasker spune „prima vindecare chimică a coriocarcinomului gestațional"; textul lui Mukherjee o numește prima vindecare chimioterapeutică a cancerului la adulți. Cele trei nu sunt aceeași afirmație. Regresiile lui Farber în leucemia copilului din 1948 (Ziua 122) nu au fost într-o tumoră solidă și au fost temporare.
Ce rămâne
- Ideea de a stabili durata tratamentului după un indicator măsurabil
- Demonstrația că o tumoră solidă se poate vindeca prin chimioterapie
- Urmărirea pe bază de marker în tumorile producătoare de hormoni
Ce cade sau se limitează
- Presupunerea „nu se vede tumoră, deci tratamentul s-a încheiat"
- Credința că chimioterapia într-o tumoră solidă dă mereu doar un răspuns temporar
- Narațiunea cu un medicament și un centru; în 1961 s-a adăugat un al doilea medicament
Drumul coriocarcinomului și al metotrexatului, 1953-1962. Axa merge de la 1953 la 1963. Marcajele verzi sunt publicații cu referință verificată (1956, 1958); marcajele galbene sunt date care se sprijină pe o singură sursă secundară sau sunt în conflict între surse; marcajul albastru este cifra de pe pagina NCI. Pentru anul concedierii lui Li, doi ani diferiți din două surse diferite sunt arătați pe două rânduri. Evenimentele despre care se cunoaște doar anul sunt desenate la mijlocul anului.
În acest articol nu am căutat o legătură locală
În această poveste nu am găsit o sursă verificată despre un nume turc sau despre o primă utilizare specifică Turciei și nu am inventat nicio legătură. O deducție generală (nu dintr-o sursă): fiindcă măsurarea hCG este folosită astăzi în urmărirea sarcinii și a bolii trofoblastice gestaționale, ideea acestui articol, de a lega tratamentul și urmărirea de un indicator măsurabil, are un corespondent și în practica ginecologiei-obstetricii și a oncologiei din Turcia.
Din 1946 până astăzi
Ce a fost verificat, ce este în conflict
- Referința lucrării: Proc Soc Exp Biol Med 1956;93(2):361-366; PMID 13379512; doi:10.3181/00379727-93-22757 (dintr-o înregistrare de bază de date; textul nu a fost citit). Înregistrarea arată data publicării „1 noiembrie 1956"; nu am tratat ziua ca fiind de încredere și am scris doar anul.
- Ordinea autorilor: înregistrarea și lista de referințe a lui Buckle (1959) dau Hertz-Li-Spencer; pagina NCI și Wikipedia îl pun pe Li primul. Nu am văzut pagina originală.
- Data primei paciente: o relatare secundară spune 1955, copia online a textului lui Mukherjee spune august 1956; lucrarea a fost publicată în 1956. Nu se scrie nici numele pacientei, nici ziua.
- Prima observare a scăderii hCG: pagina NCI descrie scăderea β-hCG la pacienți cu melanom sub antifolic; o relatare secundară o plasează la Sloan Kettering (1953-55). Nu am combinat detaliul.
- Data concedierii: o relatare secundară spune 1957, textul lui Mukherjee mijlocul lui 1960; o pagină populară nu dă niciun an. Nu am putut accesa articolele lui Freireich (2002) și Hajdu (2013). Motivarea („otrăvire") provine doar din textul lui Mukherjee.
- 27 de paciente, 5 vindecări complete: de pe pagina NCI; nu am citit lucrarea din JAMA 1958;168(7):845-854 (referința din lista lui Buckle). Cele 19 la sută sunt aritmetica mea.
- 80 la sută (1962), 75-85 la sută (500 de paciente): de pe paginile NCI și Lasker; numitorii diferă, iar cel al NCI nu este precizat. De aceea nu au fost comparate.
- „90 la sută" și „aproape întotdeauna pierderea vieții": de pe paginile Lasker, respectiv NCI; pentru niciuna nu a fost citită o înregistrare originală.
- Afirmațiile „prima": NCI, Lasker și Mukherjee spun lucruri diferite (răspunsul unei tumori solide; tratamentul chimic al coriocarcinomului gestațional; vindecarea chimioterapeutică la adulți). Le-am dat separat, atribuite surselor; nu am spus „prima".
- Mukherjee: secțiunea relevantă a fost citită dintr-o copie online a textului; nu se dă număr de pagină, iar ultimele 27.000 de caractere ale textului nu au fost citite.
- Wikipedia: folosită doar ca indiciu (naștere 1919, Mukden, sfârșitul vieții 1980, Sloan Kettering 1953-55, data 1957); nu a fost inclusă în lista de surse. Informații despre doze nu au fost date în mod deliberat.
Observă corpul cancerul din interiorul lui?
Ehrlich a lansat la începutul anilor 1900 ideea că sistemul imunitar ar putea elimina celulele canceroase, dar nu a putut-o dovedi (Ziua 96). Pe ce bază au revenit atunci, la vreo cincizeci de ani distanță, doi oameni de știință la această idee, sub numele de „supraveghere imună"? Burnet și Thomas, în jurul anilor 1957-1959: o voi povesti după ce verific care Thomas a spus ce și în ce an.
Nota autorului: Calea ușoară prin acest articol era să spun „un medicament a salvat o pacientă, iar știința a mers mai departe". Sursele pe care le am diferă în privința ordinii autorilor, a datei primei paciente și a anului concedierii lui Li; și afirmațiile „prima" diferă între ele. Nu le-am redus la o singură poveste curată. Lucrările pe care nu le-am putut citi le-am marcat în caseta de verificare a faptelor.
Surse și lecturi suplimentare
- Hertz R, Li MC, Spencer DB. Effect of methotrexate therapy upon choriocarcinoma and chorioadenoma. Proc Soc Exp Biol Med 1956;93(2):361-366 (doi:10.3181/00379727-93-22757; PMID 13379512; doar referința; textul nu a fost citit; ordinea autorilor diferă între surse).
- National Cancer Institute. Methotrexate (cancer.gov/research/progress/discovery/methotrexate; citit; secundar).
- Lasker Foundation. 1972 Albert Lasker Clinical Medical Research Award (laskerfoundation.org; pagina premiului; citit; secundar).
- Hertz R, Bergenstal DM, Lipsett MB, Price EB, Hilbish TF. Chemotherapy of choriocarcinoma and related trophoblastic tumors in women. JAMA 1958;168(7):845-854 (doar referința; din lista de referințe a lui Buckle; necitit).
- Li MC, Hertz R, Bergenstal DM. Therapy of choriocarcinoma and related trophoblastic tumors with folic acid and purine antagonists. N Engl J Med 1958;259(2):66-74 (doar referința; dintr-o înregistrare hemonc.org; necitit).
- Buckle AER. Methotrexate in treatment of metastasizing chorioncarcinoma. Br Med J 1959;2(5161):1210-1213 (PMC1991423; au fost citite doar referința și lista de referințe).
- Freireich EJ. Min Chiu Li: a perspective in cancer therapy. Clin Cancer Res 2002;8(9):2764-2765 (PMID 12231514; doar referința; nu am putut accesa textul).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (Secțiunea relevantă a fost citită dintr-o copie online a textului; numărul paginii nu a fost verificat.)
Acest articol este Ziua 132 din seria „365 de zile de istorie a cancerului" și povestește tratamentul coriocarcinomului gestațional cu metotrexat în anii 1950 și folosirea hCG ca măsură a tratamentului, ca eveniment istoric. Este conținut istoric-popular; nu este o recomandare de diagnostic sau tratament; nu se indică nicio doză de medicament. Pentru decizii privind sănătatea dumneavoastră, consultați medicul. Sursele au fost verificate; detaliile care se sprijină doar pe o sursă secundară sunt marcate în notele de verificare a faptelor.
Ți-a fost util acest articol?
Feedbackul tău ne ajută să îmbunătățim conținutul.
