Va accepta trupul măduva osoasă a altcuiva? E. Donnall Thomas și primele încercări de transplant (1957-1959)
În acest articol
Va accepta trupul măduva osoasă a altcuiva? E. Donnall Thomas și primele încercări de transplant (1957-1959)
Ieri am povestit cum logica respingerii transplantului a fost dusă într-o idee despre cancer, supravegherea imunitară (Ziua 133). Astăzi aceeași logică stă ca obstacol în fața unui medic: să dea unui pacient măduva osoasă a altcuiva. Persoana acestui articol este E. Donnall Thomas, altul decât Lewis Thomas de ieri. Un cuvânt dinainte: lucrarea lui Thomas din 1957 nu este un raport de succes, ci o măsurare a unei limite. Sursele diferă, de asemenea, în privința numărului de pacienți și a datei primului transplant între gemeni identici.
Radiații, plumb și o speranță care se scurge
Partea de laborator a poveștii este rezumată în conferința Nobel a lui Thomas din 1990. În 1949, Jacobson a arătat că șoarecii supraviețuiau unei iradieri care le amenința viața dacă splina era protejată cu plumb; la început, această protecție a fost atribuită unor stimulente lichide din splină. La scurt timp, Lorenz și colaboratorii au arătat că aceeași protecție se obținea prin infuzia intravenoasă de măduvă de la un șoarece din aceeași linie (data din bibliografie: 1951). În 1955, Main și Prehn au raportat că șoarecii protejați cu măduvă acceptau grefe de piele din linia donatoare, ceea ce sugera că celule vii ale donatorului se stabiliseră. Aceleași două nume au apărut ieri cu lucrarea despre sarcoame; faptul că sunt aceleași persoane nu l-am verificat dintr-o sursă, iar deducția mea merge în această direcție.
E. Donnall Thomas s-a născut la 15 martie 1920 în Mart, Texas, și a absolvit Harvard Medical School în 1946 (Britannica). După memoriile Academiei Naționale de Științe, ca intern la Peter Bent Brigham Hospital a îngrijit pacienți cu leucemie; într-un an petrecut la MIT, în 1950, s-a gândit pentru prima dată la transplantul de măduvă. La începutul lui 1955, fostul său coleg din Boston, Joseph Ferrebee, l-a adus la Mary Imogene Bassett Hospital din Cooperstown, New York.
„Infuzia intravenoasă de măduvă osoasă la pacienți care primesc radioterapie și chimioterapie”
Lucrarea a fost publicată la 12 septembrie 1957, în volumul 257, paginile 491-496, cu titlul „Intravenous infusion of bone marrow in patients receiving radiation and chemotherapy”. Dintre autori am putut confirma pe Thomas, Lochte și Lu; lucrarea a fost sprijinită de Comisia pentru Energie Atomică și de Serviciul de Sănătate Publică al SUA (pagina Fred Hutch). Textul original nu l-am citit. Potrivit relatărilor, din toamna lui 1955 echipa a dat pacienților măduvă de la donatori; a colectat-o de la cadavre fetale și adulte, din coaste îndepărtate la operații și prin aspirație cu ac din osul iliac.
Memoriile Academiei Naționale de Științe scriu că prima lucrare a raportat grefe de măduvă la șase pacienți fără potrivirea donatorului și a găsit doar o grefă tranzitorie. În conferința sa Nobel, Thomas spune că această singură grefă tranzitorie „abia dacă constituia un transplant adevărat de măduvă” (rezumat conceptual). Echipa a arătat că cantități mari de măduvă umană puteau fi date în siguranță pe cale venoasă; nu s-a observat coagulare a sângelui. În același timp, în rezumatul conceptual al propriilor cuvinte, a văzut că grefarea alogenă la om va fi foarte grea. După pagina Fred Hutch, nu se dăduse suficientă radiație pentru a distruge măduva bolnavă, iar lucrarea discuta posibilitatea ca grefa să provoace boală împotriva gazdei. Aceasta nu este prezentată ca o poveste de succes; trebuie citită ca un raport care a măsurat o limită.
Ce a urmat a fost un drum separat. Echipa s-a întors la modelul canin, în care putea lucra cu câini neconsangvinizați și cu frați din aceeași fătare; aceeași pagină scrie că au fost necesari încă aproximativ opt ani ca acest model să arate importanța compatibilității tisulare. După conferința Nobel, frații de fătare tipați tisular la câini, așa cum s-a raportat în 1971, au avut aproape întotdeauna succes, iar metotrexatul a fost folosit pentru a reduce boala grefă-contra-gazdă.
Trei feluri de transplant, un singur obstacol
Transplantul de măduvă osoasă înseamnă recoltarea celulelor formatoare de sânge de la altă persoană (alogenic), de la un geamăn identic (singenic; „izolog” în titlul lucrării din 1959) sau de la persoana însăși (autolog) și administrarea lor (definiție simplificată). Transplantul alogenic are o problemă cu două sensuri: gazda poate vedea celulele donatorului ca străine și le poate respinge; celulele donatorului pot vedea gazda ca străină și o pot ataca, ceea ce se numește boala grefă-contra-gazdă. A doua problemă este inversul poveștii de ieri: acolo imunitatea era un paznic care îndepărta ce era străin; aici celulele imunitare sunt chiar lucrul transplantat.
La un geamăn identic aceste două probleme nu există, pentru că structura tisulară este aceeași. De aceea transplanturile între gemeni au fost și dovadă, și limită: au arătat că măduva se poate stabili din nou, dar nu au oferit o soluție aplicabilă unui pacient obișnuit.
Preț și limită: zero supraviețuitori, boala care se întoarce și șansa de potrivire
Primul preț sunt rezultatele înseși. În prima lucrare, doar unul dintre șase pacienți a avut o grefă tranzitorie. După memorii, între 1958 și 1962 s-au încercat transplanturi alogenice la 154 de pacienți și nu a rezultat niciun supraviețuitor pe termen lung; majoritatea cercetătorilor au părăsit domeniul. Cifra 154 provine dintr-o singură sursă (memoriile); nu am putut-o verifica. Acești pacienți se aflau în mare parte în fața unei boli care le amenința viața; sursele nu descriu consimțământul obținut atunci, așa că nu spun nimic despre consimțământ.
În al doilea rând, chiar și la transplanturile între gemeni boala s-a întors. După conferința Nobel și memorii, primii doi pacienți raportați în 1959 au fost doi copii cu leucemie limfoblastică acută avansată, ai căror gemeni erau donatori; după iradiere s-a dat măduva geamănului, funcția măduvei s-a refăcut, dar leucemia a recidivat în câteva luni. Cu schema de iradiere din acea vreme, transplantul nu a vindecat boala de unul singur. Memoriile menționează și un transplant între gemeni în 1960, pentru un copil de șapte ani cu anemie aplastică, ca probabilă primă vindecare prin transplant de măduvă; o singură sursă.
În al treilea rând, în aceiași ani, în Franța, se raportează că Georges Mathé a dat măduvă unor cercetători iugoslavi iradiați accidental (Rev Fr Etud Clin Biol 1959;4:226-238; doar citare). După conferința Nobel, o evaluare ulterioară a sugerat că aceasta a adus puțin folos; aceeași conferință notează și că Mathé a obținut o grefă alogenică durabilă la un pacient cu leucemie, care a dezvoltat boală cronică grefă-contra-gazdă și și-a pierdut viața din cauza complicațiilor infecțioase (datată doar printr-o sursă din 1964).
În al patrulea rând, potrivirea și inegalitatea. După conferința Nobel, Good și colaboratorii au făcut primul transplant între frați compatibili în noiembrie 1968, la un sugar cu deficit imunitar, iar echipa lui Thomas în martie 1969, la un pacient cu leucemie avansată; Britannica indică 1968 ca primul transplant între rude, ceea ce intră în contradicție. Drept cunoștință generală, șansa ca un frate să fie complet compatibil tisular este de aproximativ unu la patru (simplificat); aceasta înseamnă că pacienții fără donator potrivit pot fi majoritari (deducția mea). Sistemele de donatori, pe care le vom întâlni în articolele următoare, capătă astfel importanță.
În sfârșit, cuvântul „primul”: Britannica plasează primul transplant reușit între gemeni în 1956, dar raportul transplanturilor între gemeni este datat 1959; o înregistrare care îl prezintă pe Mathé îl numește primul transplant cu donator neînrudit; conferința Nobel plasează transplanturile între frați compatibili în alți ani. Sunt afirmații diferite, nu interschimbabile; nu spun „primul”.
Ce rămâne
- Dovada că cantități mari de măduvă umană pot fi date în siguranță pe cale venoasă
- Modelul canin și ideea că compatibilitatea tisulară este obligatorie
- Boala grefă-contra-gazdă recunoscută ca o limită
Ce cade sau se limitează
- Presupunerea că „este suficient să dai măduva”
- Considerarea schemei inițiale, insuficiente, de iradiere ca adecvată
- Gândul că transplanturile alogenice cu donatori nepotriviți erau promițătoare la sfârșitul anilor 1950
Drumul unei idei de transplant: din 1949 până în 1990. Axa merge de la 1945 la 1995. Marcajele verzi sunt publicații cu citare verificată (1957, 1959); marcajele albastre sunt date luate din conferința Nobel sau dintr-o sursă secundară. Evenimentele cunoscute doar ca an sunt desenate la mijlocul anului.
Primul transplant din Turcia: doi ani, un nume
O sursă, un articol din 1998 din Marmara Medical Journal (Çetiner et al.), scrie că primul transplant de măduvă osoasă din Turcia a fost făcut în 1977 la Ankara de Prof. Dr. Korkut Özerkan de la Facultatea de Medicină Hacettepe; nu precizează tipul transplantului. Un proiect studențesc (Bilkent, 2021) spune 1978 după înregistrările oficiale. Cele două date se contrazic și nu am putut verifica niciuna cu o înregistrare originală; de aceea nu dau un an și nu spun „primul”. Nu am folosit nici celelalte detalii ale proiectului studențesc.
Din 1949 până azi
Ce a fost verificat, ce se contrazice
- Lucrarea din 1957: NEJM 257:491-496; data de 12 septembrie 1957 provine de pe pagina Fred Hutch. Dintre autori, Thomas, Lochte și Lu sunt enumerați într-o înregistrare; o pagină vorbește despre patru autori, iar celălalt nume nu l-am verificat. Nu am putut accesa pagina PubMed; textul nu l-am citit.
- Numărul de pacienți: memoriile și Fred Hutch spun șase; o înregistrare descrie „șase pacienți cu cancer sau leucemie și unul cu mielom, trei și-au pierdut viața, doi au răspuns”. Nu le-am împăcat; am scris șase.
- O grefă tranzitorie: din memorii și din conferința Nobel.
- Transplanturile între gemeni: titlul și autorii lucrării JCI (Thomas, Lochte, Cannon, Sahler, Ferrebee; 1959; doi:10.1172/JCI103949; paginile 1709-1716 deduse din legăturile paginilor scanate; volum neverificat; text necitit). Detaliul „doi copii, LLA avansată, leucemia a recidivat în luni” provine din conferința Nobel și din memorii. Britannica plasează primul transplant reușit între gemeni în 1956; memoriile dau intervalul 1957-1959. Nerezolvat.
- Mathé 1959: citarea provine dintr-o înregistrare bibliografică (Mathé, Jammet, Pendic et al.); am văzut că înregistrarea nu menționează Vinca, de aceea nu am scris numele. Text necitit.
- 154 de pacienți: o singură sursă (memoriile; autorul nu l-am văzut pe pagină). „Majoritatea cercetătorilor au părăsit domeniul” provine din aceeași sursă.
- Gemenii din 1960 cu anemie aplastică: o singură sursă (memoriile); nu s-a dat niciun nume.
- Frați compatibili: conferința Nobel separă transplantul la sugar al lui Good din noiembrie 1968 de transplantul pentru leucemie al lui Thomas din martie 1969; Britannica spune „în 1968, un pacient cu leucemie cu donator înrudit”. Se contrazic; am urmat conferința Nobel.
- Cooperstown și Columbia: Britannica scrie că Thomas a fost la Columbia University în 1955-1963; alte surse menționează Bassett Hospital. Legătura nu am examinat-o.
- Ford et al.: în conferința Nobel textul spune 1955, iar bibliografia 1956; de aceea l-am omis.
- Probabilitatea de potrivire „unu la patru”: cunoștință generală; nicio sursă citită pentru acest articol.
- Turcia: 1977 (Marmara Med J 1998; Çetiner et al., cu trimitere la un raport din 1997 al lui Akoğlu și Budak-Alpdoğan) față de 1978 (proiect studențesc); niciuna verificată cu o înregistrare originală.
- Wikipedia: doar ca indiciu; nu a fost trecută în lista de surse. Dozele de radiații nu au fost date intenționat. Accesul la unele site-uri (PubMed) a fost restricționat.
Cum își avertizează o celulă prinsă de un virus vecina?
Astăzi am văzut că celulele imunității sunt chiar lucrul transplantat. Cum a fost atunci găsită, în același 1957, o mică substanță pe care o celulă care întâlnește un virus o eliberează pentru a proteja alte celule, și de ce a devenit o poveste care a ajuns la cancer? Interferonul, Isaacs și Lindenmann: o voi povesti verificând numele, anul și afirmațiile despre „primul”.
Nota autorului: Calea ușoară prin acest articol ar fi fost să spun „Thomas a început transplantul de măduvă și a luat Nobelul”. Sursele pe care le am spun că prima lucrare a fost o limită și nu un succes, că următorii cinci ani au trecut fără succes, că și la transplanturile între gemeni boala s-a întors și că afirmațiile despre „primul” diferă între ele. Sursele diferă în privința numărului de pacienți și a datei transplantului între gemeni; textele originale nu le-am putut citi. Nu le-am redus la o poveste curată.
Surse și lecturi suplimentare
- Thomas ED, Lochte HL Jr, Lu WC et al. Intravenous infusion of bone marrow in patients receiving radiation and chemotherapy. N Engl J Med 1957;257:491-496 (doar citare; înregistrare historyofmedicine.com; text necitit).
- Thomas ED, Lochte HL Jr, Cannon JH, Sahler OD, Ferrebee JW. Supralethal whole body irradiation and isologous marrow transplantation in man. J Clin Invest 1959 (doi:10.1172/JCI103949; doar titlu și autori; text necitit).
- Thomas ED. Conferința Nobel (1990), Fundația Nobel (nobelprize.org; citită; rezumativă).
- Fred Hutchinson Cancer Center. A pioneering paper turns 50 (2007; fredhutch.org; citit; secundar).
- National Academy of Sciences. Biographical memoir of E. Donnall Thomas (nasonline.org; citit; autorul nu l-am văzut pe pagină; secundar).
- Mathé G, Jammet H, Pendic B et al. Transfusions et greffes de moelle osseuse homologue chez des humains irradiés à haute dose accidentellement. Rev Fr Etud Clin Biol 1959;4:226-238 (doar citare; înregistrare historyofmedicine.com; necitit).
- Britannica. E. Donnall Thomas (britannica.com; citit; secundar).
- Çetiner M, Ratip S, Ovalı E, Kartı S, Bayık M, Akoğlu T. Bone marrow transplantation data for Marmara University School of Medicine: 1989-1998. Marmara Med J 1998;4 (doar propoziția introductivă citită).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (Pentru context general; secțiunea relevantă nu a fost citită pentru acest articol în această sesiune.)
Acest articol este Ziua 134 din seria „365 de zile de istorie a cancerului” și povestește, ca eveniment istoric, începutul încercărilor de transplant de măduvă osoasă în anii 1950. Este conținut istoric-popular; nu reprezintă o recomandare de diagnostic sau tratament; nu sunt date doze de iradiere sau de medicamente. Pentru deciziile privind sănătatea dumneavoastră, consultați medicul. Sursele au fost verificate; detaliile care se sprijină pe o sursă secundară sau care nu au putut fi citite sunt menționate în notele de verificare a faptelor.
Ți-a fost util acest articol?
Feedbackul tău ne ajută să îmbunătățim conținutul.
