Başkasının Kemik İliği Bedene Kabul Edilir mi? E. Donnall Thomas ve İlk Nakil Denemeleri (1957-1959)
Bu Makalede
Başkasının Kemik İliği Bedene Kabul Edilir mi? E. Donnall Thomas ve İlk Nakil Denemeleri (1957-1959)
Dün nakil reddinin mantığının kansere dair bir fikre, immün gözetime taşındığını anlattık (133. gün). Bugün aynı mantık bir hekimin önünde engel olarak duruyor: başkasının kemik iliğini bir hastaya vermek. Bu yazının kişisi E. Donnall Thomas'tır; dünkü Lewis Thomas'tan ayrı bir kişidir. Baştan söyleyeyim: Thomas'ın 1957 makalesi bir başarı raporu değil, bir sınırın ölçümüdür. Kaynaklar ayrıca hasta sayısında ve ilk tek yumurta ikizi nakli tarihinde ayrışıyor.
Işın, kurşun ve bir sızan umut
Hikâyenin laboratuvar kısmı Thomas'ın 1990 tarihli Nobel konuşmasında özetlenir. Jacobson 1949'da, yaşamı tehdit eden ışınlamaya uğratılan farelerin dalağı kurşunla korunduğunda hayatta kaldığını gösterdi; bu koruma önce dalaktan gelen sıvı uyarıcılara bağlandı. Kısa süre sonra Lorenz ve arkadaşları aynı korumanın, aynı soydan bir farenin kemik iliğinin damar yoluyla verilmesiyle de sağlandığını gösterdi (kaynakça tarihi 1951). Main ve Prehn 1955'te, kemik iliğiyle korunan farelerin verici soydan deri greftlerini kabul ettiğini bildirdi; bu, verici hücrelerin canlı biçimde yerleştiğini düşündürüyordu. Aynı iki ad dünkü yazıda sarkom makalesiyle geçmişti; aynı kişiler olduklarını kaynaktan doğrulamadım, benim çıkarımım bu yönde.
E. Donnall Thomas 15 Mart 1920'de Teksas'ın Mart kasabasında doğdu ve 1946'da Harvard Tıp Fakültesi'nden mezun oldu (Britannica). Ulusal Bilimler Akademisi'nin anı yazısına göre Peter Bent Brigham Hastanesi'nde stajyerken lösemili hastalara baktı; 1950'de MIT'de geçirdiği yılda ilk kez kemik iliği naklini düşündü. 1955'in başında eski Boston meslektaşı Joseph Ferrebee onu New York'un Cooperstown kasabasındaki Mary Imogene Bassett Hastanesi'ne çağırdı.
"Işınlama ve kemoterapi alan hastalarda damar yoluyla kemik iliği infüzyonu"
Makale 12 Eylül 1957'de, derginin 257. cildinde, 491-496. sayfalarda yayımlandı; başlığı "Intravenous infusion of bone marrow in patients receiving radiation and chemotherapy" idi. Yazarlar arasında Thomas, Lochte ve Lu'yu doğrulayabildim; çalışma Atom Enerjisi Komisyonu ile ABD Halk Sağlığı Servisi tarafından desteklenmişti (Fred Hutch sayfası). Özgün metni okumadım. Anlatımlara göre ekip 1955 sonbaharında hastalara donör kemik iliği verdi; iliği fetüs ve erişkin kadavralardan, ameliyatta çıkarılan kaburgalardan ve kalça kemiğinden iğneyle aspirasyonla topladı.
Ulusal Bilimler Akademisi anı yazısı, ilk makalenin donör eşleştirmesi yapılmadan altı hastada kemik iliği greftlerini bildirdiğini ve yalnızca bir geçici greft bulduğunu yazar. Thomas Nobel konuşmasında bu tek geçici greftin "gerçek bir kemik iliği nakli sayılamayacağını" söyler (kavramsal özet). Ekip, büyük miktarda insan iliğinin damar yoluyla güvenle verilebildiğini gösterdi; kan pıhtılaşması görülmedi. Aynı zamanda, kendi sözlerinin kavramsal özetiyle, insanda allojeneik greftin çok zor olacağını gördü. Fred Hutch sayfasına göre hastalıklı kemik iliğini yok edecek kadar ışın verilmemişti ve makale greftin konağa karşı hastalık yapabileceği olasılığını tartışıyordu. Bu bir başarı hikâyesi olarak sunulmuyor; sınırı ölçen bir rapor olarak okunmalı.
Bundan sonrası ayrı bir yoldu. Ekip, melez köpeklerle ve eş yavrularla çalışabileceği köpek modeline döndü; aynı sayfa bu modelin doku uyumunun önemini göstermesinin yaklaşık sekiz yıl sürdüğünü yazar. Nobel konuşmasına göre, doku tiplemesi yapılan köpek eş yavruları 1971'de bildirildiği kadarıyla neredeyse her zaman başarılıydı ve metotreksat greftin konağa karşı hastalığını azaltmak için kullanıldı.
Üç ayrı nakil, tek bir engel
Kemik iliği nakli, kan yapan hücrelerin başka bir kişiden (allojeneik), tek yumurta ikizinden (singeneik, 1959 makalesinin başlığındaki sözcükle "izolog") ya da kişinin kendisinden (otolog) alınıp verilmesidir (sadeleştirilmiş tanım). Allojeneik nakilde iki yönlü bir sorun vardır: konak, verici hücreleri yabancı görüp reddedebilir; verici hücreler de konağı yabancı görüp ona saldırabilir; buna greft-versus-konak hastalığı denir. İkinci sorun dünkü hikâyenin tersidir: orada bağışıklık yabancıyı ayıklayan bir bekçiydi; burada bağışıklık hücreleri nakledilen şeyin kendisidir.
Tek yumurta ikizinde bu iki sorun yoktur, çünkü doku yapıları aynıdır. Bu yüzden ikiz nakilleri hem bir kanıt hem de bir sınırdı: kemik iliğinin yeniden yerleşebildiğini gösterdi, ama genel bir hastaya uygulanabilir bir çözüm sunmadı.
Bedel ve sınır: sıfır sağkalan, geri dönen hastalık ve eşleşme şansı
İlk bedel, sonuçların kendisidir. Birinci makalede altı hastadan yalnızca birinde geçici greft görüldü. Anı yazısına göre 1958 ile 1962 arasında 154 hastada allojeneik nakil denendi ve uzun süreli sağkalan çıkmadı; çoğu araştırmacı alanı bıraktı. Bu 154 sayısı tek bir kaynaktan (anı yazısı); doğrulayamadım. Bu hastalar çoğunlukla yaşamı tehdit eden bir hastalıkla karşılaşmış kişilerdi; kaynaklar o dönemde alınan onamı anlatmıyor. Bu yüzden onam konusunda bir şey söylemiyorum.
İkincisi, ikiz nakillerinde bile hastalık geri döndü. Nobel konuşmasına ve anı yazısına göre 1959'da bildirilen ilk iki hasta, ikizleri verici olan ve ileri evre akut lenfoblastik lösemisi bulunan iki çocuktu; ışınlamadan sonra ikiz iliği verildi, kemik iliği işlevi toparlandı, ama lösemi birkaç ay içinde nüksetti. Nakil, o dönemin ışınlama düzeniyle hastalığı kendi başına iyileştirmedi. Anı yazısı ayrıca 1960'ta aplastik anemili yedi yaşındaki bir çocuğa yapılan ikiz naklini muhtemelen kemik iliği nakliyle ilk iyileşme olarak anar; tek kaynak.
Üçüncüsü, aynı yıllarda Fransa'da Georges Mathé'nin, kazayla ışınlanan Yugoslav araştırmacılar için kemik iliği verdiği bildirilir (Rev Fr Etud Clin Biol 1959;4:226-238; yalnız künye). Nobel konuşmasına göre sonradan yapılan bir değerlendirme bunun az yarar sağladığını düşündürdü; Mathé'nin lösemili bir hastada kalıcı bir allojeneik greft elde ettiği, ancak hastanın kronik greft-versus-konak hastalığı geliştirdiği ve enfeksiyon komplikasyonlarından yaşamını yitirdiği de aynı konuşmada geçer (tarihi yalnız 1964 kaynağıyla belli).
Dördüncüsü, eşleşme ve eşitsizliktir. Nobel konuşmasına göre Good ve arkadaşları Kasım 1968'de bağışıklık yetersizliği olan bir bebekte, Thomas'ın ekibi ise Mart 1969'da ileri evre lösemili bir hastada ilk eşleşmiş kardeş naklini yaptı; Britannica 1968'i ilk akraba nakli olarak anar, bu da çelişir. Genel bilgi olarak bir kardeşin tam doku uyumlu olma olasılığı kabaca dörtte birdir (sadeleştirilmiş); bu, eşleşmiş vericisi olmayan hastaların çoğunlukta olabileceği anlamına gelir (benim çıkarımım). Sonraki yazılarda göreceğimiz verici sistemleri bu yüzden önem kazanır.
Son olarak "ilk" sözcüğü: Britannica ilk başarılı nakli ikizler arasında 1956'ya yerleştirir, ama ikiz nakillerinin raporu 1959 tarihlidir; Mathé'yi tanıtan bir kayıt onu akraba olmayan vericiyle ilk nakil olarak anar; Nobel konuşması eşleşmiş kardeş naklini farklı yıllara koyar. Bunlar farklı iddialardır, birbirinin yerine geçmez; "ilk" demiyorum.
Kalan
- Büyük miktarda insan iliğinin damar yoluyla güvenle verilebildiğinin gösterilmesi
- Köpek modeli ve doku uyumunun zorunluluğu fikri
- Greft-versus-konak hastalığının bir tür sınır olarak tanınması
Düşen veya sınırlanan
- "İliği vermek yeter" varsayımı
- Işınlamanın yetersiz olduğu ilk düzenin yeterli sayılması
- Eşleşmemiş vericilerle allojeneik naklin 1950'lerin sonunda umut vaat ettiği düşüncesi
Bir nakil fikrinin yolu: 1949'dan 1990'a. Eksen 1945 ile 1995 arasındadır. Yeşil işaretler künyesi doğrulanan yayınlardır (1957, 1959); mavi işaretler Nobel konuşması ya da ikincil kaynaktan alınan tarihlerdir. Yalnız yılı bilinen olaylar yıl ortasına çizilmiştir.
Türkiye'de ilk nakil: iki yıl, bir ad
Bir kaynak, Marmara Medical Journal'daki 1998 tarihli bir makalede (Çetiner ve ark.), Türkiye'deki ilk kemik iliği naklinin 1977'de Ankara'da Hacettepe Tıp Fakültesi'nden Prof. Dr. Korkut Özerkan tarafından yapıldığını yazar; nakil türünü belirtmez. Bir öğrenci projesi (Bilkent, 2021) ise resmî kayıtlara göre 1978 der. İki tarih çelişiyor ve ikisini de özgün bir kayıtla doğrulayamadım; bu yüzden yıl vermiyor ve "ilk" demiyorum. Öğrenci projesinin başka ayrıntılarını da kullanmadım.
1949'dan bugüne
Neler doğrulandı, neler çelişiyor
- 1957 makalesi: NEJM 257:491-496; 12 Eylül 1957 tarihi Fred Hutch sayfasından. Yazarlardan Thomas, Lochte ve Lu bir kayıtta sayılıyor; bir sayfa dört yazardan söz ediyor, diğer adı doğrulamadım. PubMed sayfasına erişemedim; metni okumadım.
- Hasta sayısı: anı yazısı ve Fred Hutch altı hasta der; bir kayıt "altı kanserli ya da lösemili ve bir miyelomlu hasta, üçü yaşamını yitirdi, ikisi yanıt verdi" diye anlatır. İkisini uzlaştırmadım; altıyı yazdım.
- Tek geçici greft: anı yazısı ve Nobel konuşmasından.
- İkiz nakilleri: JCI makalesinin başlığı ve yazarları (Thomas, Lochte, Cannon, Sahler, Ferrebee; 1959; doi:10.1172/JCI103949; sayfalar 1709-1716, tarama sayfalarından çıkarıldı; cilt doğrulanmadı; metin okunmadı). "İki çocuk, ileri evre ALL, lösemi birkaç ayda nüksetti" ayrıntısı Nobel konuşması ve anı yazısından. Britannica ilk başarılı ikiz naklini 1956'ya koyar; anı yazısı 1957-1959 aralığını yazar. Çözmedim.
- Mathé 1959: künye bir kaynakça kaydından (Mathé, Jammet, Pendic ve ark.); kaydın Vinca adını anmadığını gördüm, bu yüzden adı yazmadım. Metin okunmadı.
- 154 hasta: tek kaynak (anı yazısı; yazarı sayfadan görmedim). "Çoğu araştırmacı alandan ayrıldı" aynı kaynaktan.
- 1960 aplastik anemi ikizi: tek kaynak (anı yazısı); adı verilmedi.
- Eşleşmiş kardeş: Nobel konuşması Good'un Kasım 1968 bebek naklini ve Thomas'ın Mart 1969 lösemi naklini ayırır; Britannica "1968'de lösemili hastada akraba verici" der. Çelişiyor; Nobel konuşmasını izledim.
- Cooperstown ve Columbia: Britannica Thomas'ı 1955-1963 arasında Columbia Üniversitesi'ne bağlı yazar; diğer kaynaklar Bassett Hastanesi'ni anar. Bağlantıyı incelemedim.
- Ford ve ark.: Nobel konuşmasında metin 1955, kaynakça 1956 der; bu yüzden metne almadım.
- "Dörtte bir" eşleşme olasılığı: genel bilgi; bu yazı için kaynak okunmadı.
- Türkiye: 1977 (Marmara Med J 1998; Çetiner ve ark., Akoğlu ve Budak-Alpdoğan'ın 1997 raporuna atıfla) ile 1978 (öğrenci projesi); ikisi de özgün kayıtla doğrulanmadı.
- Wikipedia: yalnız ipucu; kaynak listesine alınmadı. Radyasyon dozu bilerek verilmedi. Bazı sitelere (PubMed) erişim kısıtlıydı.
Virüse yakalanan hücre komşusunu nasıl uyarır?
Bugün bağışıklığın hücreleri nakledilen şeyin kendisi olduğunu gördük. Peki aynı 1957'de bir virüsle karşılaşan hücrenin başka hücreleri korumak için salgıladığı küçük bir madde nasıl bulundu ve neden kansere uzanan bir hikâye oldu? İnterferon ve Isaacs ile Lindenmann: adları, yılı ve "ilk" iddialarını doğrulayarak anlatacağım.
Yazarın notu: Bu yazının kolay yolu "Thomas kemik iliği naklini başlattı ve Nobel aldı" demekti. Elimdeki kaynaklar ilk makalenin bir başarı değil bir sınır olduğunu, sonraki beş yılın başarısız geçtiğini, ikiz naklinde bile hastalığın geri döndüğünü ve "ilk" iddialarının birbirinden farklı olduğunu söylüyor. Hasta sayısı ve ikiz nakli tarihi için kaynaklar ayrışıyor; metinleri okuyamadım. Bunları tek bir temiz hikâyeye indirmedim.
Kaynaklar ve İleri Okuma
- Thomas ED, Lochte HL Jr, Lu WC ve ark. Intravenous infusion of bone marrow in patients receiving radiation and chemotherapy. N Engl J Med 1957;257:491-496 (yalnız künye; historyofmedicine.com kaydı; metin okunmadı).
- Thomas ED, Lochte HL Jr, Cannon JH, Sahler OD, Ferrebee JW. Supralethal whole body irradiation and isologous marrow transplantation in man. J Clin Invest 1959 (doi:10.1172/JCI103949; yalnız başlık ve yazarlar; metin okunmadı).
- Thomas ED. Nobel konuşması (1990), Nobel Vakfı (nobelprize.org; okundu; özetleyici).
- Fred Hutchinson Cancer Center. A pioneering paper turns 50 (2007; fredhutch.org; okundu; ikincil).
- Ulusal Bilimler Akademisi. E. Donnall Thomas biyografik anısı (nasonline.org; okundu; yazarını sayfadan görmedim; ikincil).
- Mathé G, Jammet H, Pendic B ve ark. Transfusions et greffes de moelle osseuse homologue chez des humains irradiés à haute dose accidentellement. Rev Fr Etud Clin Biol 1959;4:226-238 (yalnız künye; historyofmedicine.com kaydı; okunmadı).
- Britannica. E. Donnall Thomas (britannica.com; okundu; ikincil).
- Çetiner M, Ratip S, Ovalı E, Kartı S, Bayık M, Akoğlu T. Bone marrow transplantation data for Marmara University School of Medicine: 1989-1998. Marmara Med J 1998;4 (yalnız giriş cümlesi okundu).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (Genel bağlam için; bu yazı için ilgili kısım bu oturumda okunmadı.)
Bu yazı, "365 Günde Kanser Tarihi" serisinin 134. günüdür ve 1950'lerde kemik iliği nakli denemelerinin başlangıcını tarihî bir olay olarak anlatır. Tarihî-popüler içeriktir; tanı veya tedavi önerisi değildir; ışınlama veya ilaç dozu verilmemiştir. Sağlığınıza ilişkin kararlar için hekiminize danışın. Kaynaklar doğrulanmıştır; yalnız ikincil kaynağa dayanan ya da okunamayan ayrıntılar fact-check notlarında belirtilmiştir.
Bu yazı size yardımcı oldu mu?
Geri bildiriminiz içeriklerimizi geliştirmemize yardımcı olur.
