Gösterge Sıfıra İnene Kadar: Min Chiu Li, Koryokarsinom ve Metotreksat (1956)
Bu Makalede
Gösterge Sıfıra İnene Kadar: Min Chiu Li, Koryokarsinom ve Metotreksat (1956)
Dün bir ilacın hücrenin ihtiyacına bakılarak kurulduğu öyküyü anlattık (131. gün) ve bir soruyla bıraktık: bir ilacın tümörü gerçekten ortadan kaldırdığını gösteren bir ölçüt olsaydı? Bugünkü hikâye bu sorunun en çarpıcı yanıtlarından biridir. Çocukluk lösemisinde antifolat ilaçların geçici gerilemeler yaptığını 122. günde görmüştük (Farber, aminopterin). Burada aynı ilaç ailesi, rahimde gelişen ender bir kansere uygulanıyor ve hikâyeyi ilaçtan çok bir ölçüm belirliyor: kanda ve idrarda ölçülebilen bir hormon. Baştan söyleyeyim: kaynaklar makalenin yazar sırasında, Min Chiu Li'nin işten çıkarılma yılında ve ilk hastanın tarihinde birbirinden ayrışıyor.
Gestasyonel koryokarsinom neydi?
Gestasyonel koryokarsinom, rahimde, normalde plasentayı oluşturacak hücrelerin anormal biçimde çoğalmasıyla ortaya çıkan bir kanserdir (NCI sayfasındaki tanıma uygun, sadeleştirilmiş). Metotreksattan önce bu hastalık, NCI'ın anlatımıyla, hemen her zaman yaşam kaybıyla sonuçlanıyordu; Lasker Vakfı'nın sayfası tedavisiz hastaların yaklaşık yüzde 90'ında yaşam kaybı olduğunu yazar. İkisi için de özgün kayıt okumadım.
Bu tümörün ayırt edici bir özelliği vardı: insan koryonik gonadotropini (hCG) üretir. hCG sağlıklı kadınlarda gebelik belirtecidir; NCI sayfası onun trofoblastik ve testis tümörleri ile bazı melanom ve karsinomlarla da ilişkili olduğunu söyler. Lasker sayfası ise bu tümörlerin "ölçülebilen bir hormon" salgıladığını ve Li'nin ekibinin tedavi yanıtını bu hormonla izlediğini belirtir.
Roy Hertz bu işin öteki yarısıydı. NCI sayfasına göre 1946'da NCI Endokrinoloji Şubesi'nin başına geçmişti. Daha önceki yayınları da hormon alanındandı: Buckle'ın 1959 tarihli makalesinin kaynak listesinde Hertz'in 1944 ve 1948 tarihli iki Science notu görünür; ikincisinin başlığı "folik asit karşıtının civciv genital kanalında östrojenle uyarılan doku büyümesine engel olması"dır. İçeriklerini okumadım. Benim çıkarımım şu: serinin hormon ekseni (91. gün Beatson, 105. gün Lacassagne) bu kez Hertz'in laboratuvarından, folik asit ve doku büyümesi sorusuyla yan bir yoldan geçiyor; bunu kaynak söylemiyor.
Min Chiu Li (1919-1980; Mukden doğumlu, ikincil kaynak) Hertz'in ekibine NCI'da katıldı. NCI sayfasına göre Li önce metastatik melanomlu hastalarda antifolat denemişti; tümör gerilemedi, ama idrardaki β-hCG belirgin biçimde düştü. Bir ikincil anlatım bu denemeleri Sloan Kettering'e (1953-1955) yerleştirir; iki anlatım ayrıntıda örtüşmüyor, ama ikisi de hCG düşüşünün koryokarsinomdan önce görüldüğünü söylüyor.
"Metotreksat tedavisinin koryokarsinom ve koryoadenom üzerindeki etkisi"
Makale 1956'da, derginin 93. cildinin 2. sayısında, 361-366. sayfalarda yayımlandı. Başlığı "Effect of methotrexate therapy upon choriocarcinoma and chorioadenoma" idi. Yazarlar Hertz, Li ve Spencer'dır; ama sıra kaynakta değişir. Bir veri tabanı kaydı ve 1959 tarihli bir makalenin kaynak listesi Hertz'i başa koyar; NCI sayfası "Li MC, Hertz R, Spencer DB" yazar. Metni okumadım; bu nedenle sıralamayı kendim çözmedim. NCI sayfası bu çalışmayı, kemoterapiyle tümör metastazlarında belgelenen ilk radyografik gerileme olarak anar ve ilk kez bir solid tümörün kemoterapiye yanıt verdiğini söyler.
Mukherjee'nin anlatımı (çevrimiçi bir kopyadan; benim özetim): akciğerlerinde kanayan tümörleri olan bir hasta stabilize edilip metotreksat alır; dört turdan sonra tümörleri ortadan kalkmış görünür ve Li ile Hertz sonucu yayımlar. Mukherjee olayı ağustos 1956'ya yerleştirir; başka bir ikincil anlatım ilk hastayı 1955'e koyar. İkisi de makalenin 1956 tarihiyle ve birbiriyle tam örtüşmediği için ben hasta ya da gün vermiyorum.
Asıl yenilik, tümör görünmez olduktan sonra olanlardı. Mukherjee'ye göre Li, tümörün saldığı hCG'yi kanserin parmak izi olarak kullandı: tümörler küçülüp kaybolsa bile hCG normalin biraz üstünde kalıyorsa, ek toksisiteye rağmen metotreksata hCG sıfıra inene kadar devam etti. Mukherjee ayrıca ilaca erken son verilen hastaların hastalığının geri döndüğünü, uzun süre sürdürülenlerin ise ilaç bırakıldıktan sonra da hastalıksız kaldığını yazar. İkincil bir anlatım da aynı şeyi söyler. Bu, kontrollü bir karşılaştırma olarak sunulmuyor (benim notum).
1958'de Hertz ve ekibi JAMA'da 27 hastalık bir seriyi bildirdi; NCI sayfasına göre beşi tam iyileşti (özgün makaleyi okumadım). Aynı yıl Li, Hertz ve Bergenstal New England Journal of Medicine'de folik asit ve purin karşıtlarıyla tedaviyi anlattı; yalnız başlığını ve künyesini gördüm. Lasker Vakfı'nın sayfasına göre Li'nin ekibi 1961'de, metotreksata direnen olgular için aktinomisin D ekledi ve iki ilacı sırayla kullanarak 500 hastada yüzde 75-85 oranında 5-10 yıllık iyileşme bildirdi. NCI sayfası 1962'de iyileşme oranının yüzde 80'e ulaştığını yazar.
Tümör belirteci: ölçülebilir bir iz
Tümör belirteci, tümörün ya da vücudun tümöre yanıt olarak ürettiği, kanda veya idrarda ölçülebilen bir maddedir (genel bilgi; sadeleştirilmiş anlatım). Burada fark şuydu: bir tümörün görünür olup olmadığı, tümör hücrelerinin kalıp kalmadığı sorusuyla aynı şey değildir. Muayene ve görüntüleme tümörün gözle seçilebilir kalıntısını gösterir; hCG ise görünmeyen hücrelerin de bir izini taşıyabilir. Li'nin yaklaşımı, bu ikinci soruyu tedavinin ne zaman bırakılacağını belirleyen ölçüt yapmaktı. Yanıt, hormonun sıfıra inmesiyle tanımlanıyordu.
Dünkü yazıyla (131. gün) bu hikâye arasındaki bağ şudur: 5-florourasilde ilaç hücrenin ihtiyacına bakılarak tasarlanmıştı; burada ise ilaç büyük ölçüde hazırdı ve yenilik onu ne zamana kadar vereceğini ölçmekti. Serinin ilerleyen yazılarında başka belirteçlerle karşılaşacağız. Bir uyarı: hCG'nin bu işe uygun olması, bu tür tümörlerin onu üretmesine bağlıdır; her kanserin böyle bir ölçülebilir izi yoktur (genel bilgi, kaynaktan değil).
Bedel ve sınır: ek dozun bedeli, ender bir hastalık ve eşitsizlik
İlk bedel toksisitedir. Mukherjee, Li'nin ek turları "ek toksisiteye rağmen" verdiğini yazar. Anlatıya göre NCI'ın kurumsal kurulu bunu, iyileşmiş saydığı hastalara gereksiz doz verilmesi, yani onları zehirlemek olarak gördü ve Li'yi işten çıkardı. Gerekçeyi başka kaynakta doğrulayamadım. Li'nin işten çıkarılma tarihi de kaynaklarda farklı: ikincil bir sayfa 1957, Mukherjee'nin metni 1960'ın ortası der; bir popüler yazı yıl vermez. Hangisinin doğru olduğunu söylemiyorum. Bu ayrışmanın kendisi bir etik sorunun işaretidir: tedavinin bırakılacağı noktayı görünen tümörün kaybolması mı, ölçülebilen bir hormonun sıfıra inmesi mi belirler? Anlatıya göre kurul ilk ölçütü seçti; sonradan gelen karşılaştırmalar ise Mukherjee'nin aktardığı kadarıyla Li'nin yönünü destekledi.
İkinci sınır, sayılardır. Göreli ve mutlak etkiyi birlikte okuyalım: 1958 serisinde 27 hastadan beşinin tam iyileşmesi yaklaşık yüzde 19'dur (basit çıkarım); yani ilk raporda hastaların yaklaşık yüzde 81'inde tam iyileşme bildirilmedi. Yüzde 80 (1962) ve yüzde 75-85 (500 hasta, 1961 sonrası kombinasyon) rakamları ise farklı paydalara dayanır ve NCI sayfası yüzde 80'in paydasını belirtmez; bu yüzden ilk serinin yüzde 19'u ile sonraki yüzde 80'i aynı ölçeğe koymak doğru olmaz.
Üçüncü sınır, genelleme ve erişimdir. Gestasyonel koryokarsinom ender bir hastalıktır: NCI sayfasına göre ABD'de yaklaşık 20.000 gebelikte 1, bazı gelişmekte olan ülkelerde 2.000 gebelikte 1'e kadar görülür. Aynı sayfa bugün yayılmamış hastalıkta uzmanlaşmış merkezlerde yaklaşık yüzde 100 iyileşme bildirir; sonuç bakıma erişime bağlıdır (benim çıkarımım). Bir solid tümörün kemoterapiyle iyileşebildiği bir örnek, sık görülen solid tümörlerin aynı yolla iyileşeceği anlamına gelmez.
Dördüncüsü, "ilk" sözcüğüdür. NCI sayfası "bir solid tümörün kemoterapiye ilk kez yanıt vermesi" der; Lasker sayfası "gestasyonel koryokarsinomun ilk kimyasal tedavisi" der; Mukherjee'nin metni erişkinlerde kanserin ilk kemoterapötik iyileşmesi diye anar. Üçü aynı iddia değildir. Farber'in 1948'deki çocukluk lösemisi gerilemeleri (122. gün) solid bir tümörde değildi ve geçiciydi.
Kalan
- Tedavinin süresini ölçülebilir bir göstergeye göre ayarlama fikri
- Bir solid tümörün kemoterapiyle iyileşebilme olasılığının gösterilmesi
- Hormon üreten tümörlerde belirteçle izlemin kullanılması
Düşen veya sınırlanan
- "Görünen tümör yok, öyleyse tedavi tamam" varsayımı
- Kemoterapi solid tümörde hep geçici yanıt verir inancı
- Tek ilaçlı, tek merkezli anlatı; 1961'de ikinci ilaç eklendi
Koryokarsinom ve metotreksatın yolu, 1953-1962. Eksen 1953 ile 1963 arasındadır. Yeşil işaretler künyesi doğrulanan yayınlardır (1956, 1958); sarı işaretler tek ikincil kaynağa dayanan ya da kaynaklar arasında çelişen tarihlerdir; mavi işaret NCI sayfasındaki rakamdır. Li'nin işten çıkarılma yılı için iki ayrı kaynağın iki ayrı yılı iki satırda gösterilmiştir. Yalnız yılı bilinen olaylar yıl ortasına çizilmiştir.
Bu yazıda yerel bir bağ aramadım
Bu hikâyede Türkiyeli bir ad ya da Türkiye'ye özgü bir ilk kullanım konusunda doğrulanmış bir kaynak bulamadım ve bağ uydurmadım. Genel bir çıkarım (kaynaktan değil): hCG ölçümü bugün gebeliğin ve gestasyonel trofoblastik hastalıkların izleminde kullanıldığından, bu yazıdaki fikrin, yani tedaviyi ve izlemi ölçülebilir bir göstergeye bağlamanın, Türkiye'deki kadın hastalıkları ve doğum ile onkoloji pratiğinde de bir karşılığı vardır.
1946'dan bugüne
Neler doğrulandı, neler çelişiyor
- Makale künyesi: Proc Soc Exp Biol Med 1956;93(2):361-366; PMID 13379512; doi:10.3181/00379727-93-22757 (veri tabanı kaydından; metin okunmadı). Kayıttaki yayın tarihi "1 Kasım 1956" olarak görünüyor; gün bilgisini güvenilir saymadım, yalnız yılı yazdım.
- Yazar sırası: kayıt ve Buckle'ın (1959) kaynak listesi Hertz-Li-Spencer; NCI sayfası ve Wikipedia Li'yi öne alır. Özgün sayfayı görmedim.
- İlk hasta tarihi: bir ikincil anlatım 1955, Mukherjee'nin çevrimiçi metin kopyası ağustos 1956 der; makale 1956'da yayımlandı. Hasta adı ve gün yazılmadı.
- hCG düşüşünün ilk gözlemi: NCI sayfası melanomlu hastalarda antifolat sırasında β-hCG düşüşünü anar; ikincil bir anlatım bunu Sloan Kettering'e (1953-55) yerleştirir. Ayrıntıyı birleştirmedim.
- İşten çıkarılma tarihi: ikincil bir anlatım 1957, Mukherjee'nin metni 1960'ın ortası der; popüler bir sayfa yıl vermiyor. Freireich (2002) ve Hajdu (2013) makalelerine erişemedim. Gerekçe ("zehirlenme") yalnız Mukherjee'nin metninden.
- 27 hasta, 5 tam iyileşme: NCI sayfasından; JAMA 1958;168(7):845-854 makalesini okumadım (künye Buckle'ın kaynak listesinden). Yüzde 19 benim aritmetiğimdir.
- Yüzde 80 (1962), yüzde 75-85 (500 hasta): NCI ve Lasker sayfalarından; paydalar farklı ve NCI'ınki belirtilmemiş. Bu yüzden karşılaştırılmadı.
- "Yüzde 90" ve "hemen her zaman yaşam kaybı": sırasıyla Lasker ve NCI sayfalarından; ikisi için özgün kayıt okunmadı.
- "İlk" iddiaları: NCI, Lasker ve Mukherjee farklı şeyler söyler (solid tümör yanıtı; gestasyonel koryokarsinomun kimyasal tedavisi; erişkinlerde kemoterapötik iyileşme). Üçünü ayrı ayrı, kaynağa atfederek verdim; "ilk" demedim.
- Mukherjee: ilgili kısım çevrimiçi bir metin kopyasından okundu; sayfa numarası verilmedi ve metnin son 27.000 karakteri okunmadı.
- Wikipedia: yalnız ipucu olarak (doğum 1919, Mukden, 1980'de yaşamını yitirmesi, Sloan Kettering 1953-55, 1957 tarihi) kullanıldı; kaynak listesine alınmadı. Dozaj bilgisi bilerek verilmedi.
Beden kendi içindeki kanseri fark eder mi?
Ehrlich 1900'lerin başında bağışıklık sisteminin kanser hücrelerini ayıklayabileceği fikrini ortaya atmış, ama kanıtlayamamıştı (96. gün). Peki yaklaşık elli yıl sonra iki bilim insanı bu fikre, "immün gözetim" adıyla ne temelle geri döndü? Burnet ile Thomas ve 1957-1959 dolayı: hangi Thomas'ın, hangi yılda, ne söylediğini doğrulayarak anlatacağım.
Yazarın notu: Bu yazının kolay yolu "ilaç bir hastayı kurtardı, bilim ilerledi" demekti. Elimdeki kaynaklar makalenin yazar sırasında, ilk hastanın tarihinde ve Li'nin işten çıkarılma yılında ayrışıyor; "ilk" iddiaları da birbirinden farklı. Bunları tek bir temiz hikâyeye indirmedim. Okuyamadığım makaleleri fact-check kutusunda belirttim.
Kaynaklar ve İleri Okuma
- Hertz R, Li MC, Spencer DB. Effect of methotrexate therapy upon choriocarcinoma and chorioadenoma. Proc Soc Exp Biol Med 1956;93(2):361-366 (doi:10.3181/00379727-93-22757; PMID 13379512; yalnız künye; metin okunmadı; yazar sırası kaynaklarda farklıdır).
- National Cancer Institute. Methotrexate (cancer.gov/research/progress/discovery/methotrexate; okundu; ikincil).
- Lasker Foundation. 1972 Albert Lasker Clinical Medical Research Award (laskerfoundation.org; ödül sayfası; okundu; ikincil).
- Hertz R, Bergenstal DM, Lipsett MB, Price EB, Hilbish TF. Chemotherapy of choriocarcinoma and related trophoblastic tumors in women. JAMA 1958;168(7):845-854 (yalnız künye; Buckle'ın kaynak listesinden; okunmadı).
- Li MC, Hertz R, Bergenstal DM. Therapy of choriocarcinoma and related trophoblastic tumors with folic acid and purine antagonists. N Engl J Med 1958;259(2):66-74 (yalnız künye; hemonc.org kaydından; okunmadı).
- Buckle AER. Methotrexate in treatment of metastasizing chorioncarcinoma. Br Med J 1959;2(5161):1210-1213 (PMC1991423; yalnız künye ve kaynak listesi okundu).
- Freireich EJ. Min Chiu Li: a perspective in cancer therapy. Clin Cancer Res 2002;8(9):2764-2765 (PMID 12231514; yalnız künye; metne erişemedim).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (İlgili kısım çevrimiçi bir metin kopyasından okundu; sayfa numarası doğrulanmadı.)
Bu yazı, "365 Günde Kanser Tarihi" serisinin 132. günüdür ve 1950'lerde gestasyonel koryokarsinomun metotreksatla tedavisini ve hCG'nin tedavi ölçütü olarak kullanımını tarihî bir olay olarak anlatır. Tarihî-popüler içeriktir; tanı veya tedavi önerisi değildir; ilaç dozu verilmemiştir. Sağlığınıza ilişkin kararlar için hekiminize danışın. Kaynaklar doğrulanmıştır; yalnız ikincil kaynağa dayanan ayrıntılar fact-check notlarında belirtilmiştir.
Bu yazı size yardımcı oldu mu?
Geri bildiriminiz içeriklerimizi geliştirmemize yardımcı olur.
