Пока показатель не упадёт до нуля: Мин Чиу Ли, хориокарцинома и метотрексат (1956)
В этой статье
Пока показатель не упадёт до нуля: Мин Чиу Ли, хориокарцинома и метотрексат (1956)
Вчера мы рассказали о лекарстве, построенном с оглядкой на то, что нужно клетке (День 131), и закончили вопросом: а если бы существовал показатель, доказывающий, что лекарство действительно устранило опухоль? Сегодняшняя история одна из самых ярких ответов на этот вопрос. В День 122 мы видели, что антифолаты давали временные регрессии при лейкозе у детей (Фарбер, аминоптерин). Здесь то же семейство препаратов применяется при редком раке, развивающемся в матке, и историю определяет не столько лекарство, сколько измерение: гормон, который можно измерить в крови и моче. Скажу сразу: источники расходятся в порядке авторов статьи, в годе увольнения Мин Чиу Ли и в дате первой пациентки.
Что такое гестационная хориокарцинома?
Гестационная хориокарцинома это рак, возникающий в матке, когда клетки, которые в норме образовали бы плаценту, аномально размножаются (в соответствии с определением на странице NCI, в упрощённом виде). До метотрексата, по изложению NCI, эта болезнь почти всегда заканчивалась потерей жизни; страница Фонда Ласкера пишет, что примерно 90 процентов нелеченых больных потеряли жизнь. Для обоих утверждений я не читал оригинальной записи.
У этой опухоли была отличительная черта: она вырабатывает хорионический гонадотропин человека (ХГЧ, hCG). ХГЧ является маркером беременности у здоровых женщин; страница NCI говорит, что он связан также с трофобластическими и тестикулярными опухолями и с некоторыми меланомами и карциномами. Страница Ласкера говорит, что эти опухоли выделяют «измеримый гормон» и что команда Ли следила по нему за ответом на лечение.
Рой Герц был другой половиной этой работы. По странице NCI, в 1946 году он возглавил отдел эндокринологии NCI. Его более ранние публикации тоже относились к гормональной области: в списке литературы статьи Бакла 1959 года видны две заметки Герца в Science, 1944 и 1948 годов; название второй, по смыслу, «влияние антагониста фолиевой кислоты на стимулированный эстрогеном рост ткани в половых путях цыплёнка». Их содержание я не читал. Мой вывод: гормональная ось серии (День 91 Битсон, День 105 Лакассань) проходит здесь боковой дорогой через лабораторию Герца, с вопросом о фолиевой кислоте и росте тканей; ни один источник этого не говорит.
Мин Чиу Ли (1919-1980; родился в Мукдене, вторичный источник) присоединился в NCI к команде Герца. По странице NCI, Ли сначала попробовал антифолат у больных метастатической меланомой; опухоль не уменьшилась, но β-ХГЧ в моче заметно упал. Один вторичный рассказ помещает эти испытания в Sloan Kettering (1953-1955); два рассказа не совпадают в деталях, но оба говорят, что падение ХГЧ было замечено до хориокарциномы.
«Действие терапии метотрексатом на хориокарциному и хориоаденому»
Статья вышла в 1956 году, в томе 93, номер 2 журнала, на страницах 361-366. Название: «Effect of methotrexate therapy upon choriocarcinoma and chorioadenoma». Авторы Герц, Ли и Спенсер; но порядок зависит от источника. Запись в базе данных и список литературы статьи 1959 года ставят первым Герца; страница NCI пишет «Li MC, Hertz R, Spencer DB». Текст я не читал, поэтому порядок сам не устанавливал. Страница NCI называет эту работу первым задокументированным рентгенологическим уменьшением метастазов опухоли под действием химиотерапии и говорит, что впервые солидная опухоль ответила на химиотерапию.
Рассказ Мукерджи (по онлайн-копии; мой пересказ): больная с кровоточащими опухолями лёгких стабилизирована и получает метотрексат; после четырёх циклов её опухоли как будто исчезают, и Ли с Герцем публикуют результат. Мукерджи относит событие к августу 1956 года; другой вторичный рассказ ставит первую пациентку в 1955 год. Поскольку ни то ни другое не согласуется полностью ни с датой статьи, 1956, ни друг с другом, я не называю ни пациентку, ни день.
Настоящая новизна состояла в том, что происходило после того, как опухоль становилась невидимой. По Мукерджи, Ли использовал ХГЧ, выделяемый опухолью, как отпечаток пальца рака: даже когда опухоли уменьшались и исчезали, если ХГЧ оставался чуть выше нормы, он продолжал давать метотрексат, несмотря на дополнительную токсичность, пока ХГЧ не падал до нуля. Мукерджи пишет и то, что у больных, которым лекарство прекращали рано, болезнь возвращалась, а у тех, кого лечили дольше, она не возвращалась и после отмены препарата. Один вторичный рассказ говорит то же самое. Это не подаётся как контролируемое сравнение (моя заметка).
В 1958 году Герц с коллегами сообщил в JAMA о серии из 27 больных; по странице NCI, пять полностью излечились (оригинальную статью я не читал). В том же году Ли, Герц и Бергенсталь описали в New England Journal of Medicine лечение антагонистами фолиевой кислоты и пуринов; я видел лишь название и выходные данные. По странице Фонда Ласкера, команда Ли в 1961 году добавила актиномицин D для случаев, устойчивых к метотрексату, и, применяя два препарата последовательно, сообщила у 500 больных об излечении 75-85 процентов на срок 5-10 лет. Страница NCI пишет, что доля излечения достигла 80 процентов в 1962 году.
Опухолевый маркер: измеримый след
Опухолевый маркер это вещество, вырабатываемое опухолью или организмом в ответ на неё, которое можно измерить в крови или моче (общее знание; упрощённое изложение). Разница здесь была такой: видна ли опухоль это не тот же вопрос, что остались ли опухолевые клетки. Осмотр и визуализация показывают остаток опухоли, различимый глазом; ХГЧ может нести след клеток, которых не видно. Подход Ли состоял в том, чтобы сделать этот второй вопрос мерой, решающей, когда прекращать лечение. Ответ определялся падением гормона до нуля.
Связь между этой историей и вчерашней (День 131) такова: у 5-фторурацила препарат был спроектирован с оглядкой на нужды клетки; здесь препарат был в основном готов, а новизна состояла в измерении того, как долго его давать. С другими маркерами мы встретимся в следующих статьях серии. Предупреждение: то, что ХГЧ подходит для этой задачи, зависит от того, что эти опухоли его вырабатывают; не у каждого рака есть такой измеримый след (общее знание, не из источника).
Цена и предел: цена дополнительных доз, редкая болезнь и неравенство
Первая цена токсичность. Мукерджи пишет, что Ли давал дополнительные циклы «несмотря на дополнительную токсичность». По рассказу, институциональный совет NCI увидел в этом ненужные дозы для больных, которых считал излечившимися, то есть их отравление, и уволил Ли. Это обоснование я не смог подтвердить в другом источнике. Дата увольнения Ли тоже различается в источниках: одна вторичная страница говорит 1957, текст Мукерджи середина 1960; популярная статья года не называет. Я не говорю, какой из них верен. Само расхождение указывает на этический вопрос: момент, когда лечение прекращают, определяется исчезновением видимой опухоли или падением измеримого гормона до нуля? По рассказу, совет выбрал первую меру; последующие сравнения, насколько их передаёт Мукерджи, поддержали направление Ли.
Второй предел это цифры. Прочтём относительный и абсолютный эффект вместе: пять полных излечений среди 27 больных в серии 1958 года это примерно 19 процентов (простой вывод); то есть в первом отчёте примерно у 81 процента больных полное излечение не сообщалось. Цифры 80 процентов (1962) и 75-85 процентов (500 больных, комбинация после 1961 года) опираются на разные знаменатели, а страница NCI не указывает знаменатель 80 процентов; поэтому ставить 19 процентов первой серии и последующие 80 процентов на одну шкалу было бы неверно.
Третий предел это обобщение и доступ. Гестационная хориокарцинома редкая болезнь: по странице NCI она встречается примерно у 1 из 20 000 беременностей в США и до 1 из 2000 беременностей в некоторых развивающихся странах. Та же страница сообщает о почти 100 процентах излечения сегодня в специализированных центрах, если болезнь не распространилась; результат зависит от доступа к помощи (мой вывод). Пример солидной опухоли, излеченной химиотерапией, не означает, что частые солидные опухоли излечатся тем же путём.
Четвёртое слово «первый». Страница NCI говорит «впервые солидная опухоль ответила на химиотерапию»; страница Ласкера говорит «первое химическое излечение гестационной хориокарциномы»; текст Мукерджи называет это первым химиотерапевтическим излечением рака у взрослых. Это не одно и то же утверждение. Регрессии Фарбера при детском лейкозе 1948 года (День 122) были не в солидной опухоли и были временными.
Остаётся
- Идея определять длительность лечения по измеримому показателю
- Демонстрация того, что солидная опухоль может быть излечена химиотерапией
- Наблюдение по маркеру при опухолях, вырабатывающих гормоны
Отпадает или ограничивается
- Допущение «видимой опухоли нет, значит лечение закончено»
- Убеждение, что химиотерапия при солидной опухоли всегда даёт лишь временный ответ
- Рассказ об одном препарате и одном центре; в 1961 году добавили второй препарат
Путь хориокарциномы и метотрексата, 1953-1962. Ось идёт от 1953 до 1963 года. Зелёные метки публикации с подтверждёнными выходными данными (1956, 1958); жёлтые метки даты, опирающиеся на один вторичный источник или противоречивые между источниками; синяя метка цифра со страницы NCI. Для года увольнения Ли два разных года из двух разных источников показаны в двух строках. События, для которых известен только год, нарисованы в середине года.
Местной связи в этой статье я не искал
Подтверждённого источника о турецком имени или о первом применении в Турции в этой истории я не нашёл и связи не придумывал. Общий вывод (не из источника): поскольку измерение ХГЧ сегодня применяется при наблюдении беременности и гестационной трофобластической болезни, идея этой статьи, привязать лечение и наблюдение к измеримому показателю, имеет соответствие и в практике акушерства-гинекологии и онкологии в Турции.
С 1946 года до сегодняшнего дня
Что подтверждено, что противоречиво
- Выходные данные статьи: Proc Soc Exp Biol Med 1956;93(2):361-366; PMID 13379512; doi:10.3181/00379727-93-22757 (из записи базы данных; текст не читан). В записи дата публикации указана как «1 ноября 1956»; день я надёжным не считал и написал только год.
- Порядок авторов: запись и список литературы Бакла (1959) дают Герц-Ли-Спенсер; страница NCI и Wikipedia ставят первым Ли. Оригинальную страницу я не видел.
- Дата первой пациентки: один вторичный рассказ говорит 1955, онлайн-копия текста Мукерджи август 1956; статья опубликована в 1956 году. Имя пациентки и день не указываются.
- Первое наблюдение падения ХГЧ: страница NCI описывает падение β-ХГЧ у больных меланомой на антифолате; вторичный рассказ помещает его в Sloan Kettering (1953-55). Детали я не объединял.
- Дата увольнения: один вторичный рассказ говорит 1957, текст Мукерджи середина 1960; популярная страница года не называет. К статьям Фрайрайха (2002) и Хайду (2013) доступа я не получил. Обоснование («отравление») только из текста Мукерджи.
- 27 больных, 5 полных излечений: со страницы NCI; статью в JAMA 1958;168(7):845-854 я не читал (выходные данные из списка литературы Бакла). 19 процентов моя арифметика.
- 80 процентов (1962), 75-85 процентов (500 больных): со страниц NCI и Ласкера; знаменатели различаются, а знаменатель NCI не указан. Поэтому их не сравнивали.
- «90 процентов» и «почти всегда потеря жизни»: со страниц Ласкера и NCI соответственно; для обоих оригинальная запись не читана.
- Утверждения «первый»: NCI, Ласкер и Мукерджи говорят разное (ответ солидной опухоли; химическое лечение гестационной хориокарциномы; химиотерапевтическое излечение у взрослых). Я привёл три отдельно, с отнесением к источникам; «первым» не называл.
- Мукерджи: соответствующая часть прочитана по онлайн-копии текста; номер страницы не указан, а последние 27 000 символов текста не прочитаны.
- Wikipedia: использована только как подсказка (рождение 1919, Мукден, потеря жизни в 1980, Sloan Kettering 1953-55, дата 1957); в список источников не включена. Сведения о дозировке сознательно не приводились.
Замечает ли тело рак внутри себя?
В начале 1900-х Эрлих высказал мысль, что иммунная система может отсеивать раковые клетки, но доказать её не смог (День 96). На каком основании тогда, примерно через пятьдесят лет, двое учёных вернулись к этой идее под названием «иммунный надзор»? Бернет и Томас, около 1957-1959 годов: расскажу после проверки, какой Томас, что и в каком году сказал.
Заметка автора: Лёгким путём для этой статьи было сказать «лекарство спасло больную, и наука пошла вперёд». Имеющиеся у меня источники расходятся в порядке авторов, дате первой пациентки и годе увольнения Ли; утверждения «первый» тоже различаются между собой. Я не свёл это к одной чистой истории. Статьи, которые я не смог прочитать, отмечены в блоке проверки фактов.
Источники и дополнительное чтение
- Hertz R, Li MC, Spencer DB. Effect of methotrexate therapy upon choriocarcinoma and chorioadenoma. Proc Soc Exp Biol Med 1956;93(2):361-366 (doi:10.3181/00379727-93-22757; PMID 13379512; только выходные данные; текст не читан; порядок авторов в источниках различается).
- National Cancer Institute. Methotrexate (cancer.gov/research/progress/discovery/methotrexate; прочитано; вторичный источник).
- Lasker Foundation. 1972 Albert Lasker Clinical Medical Research Award (laskerfoundation.org; страница премии; прочитано; вторичный источник).
- Hertz R, Bergenstal DM, Lipsett MB, Price EB, Hilbish TF. Chemotherapy of choriocarcinoma and related trophoblastic tumors in women. JAMA 1958;168(7):845-854 (только выходные данные; из списка литературы Бакла; не читано).
- Li MC, Hertz R, Bergenstal DM. Therapy of choriocarcinoma and related trophoblastic tumors with folic acid and purine antagonists. N Engl J Med 1958;259(2):66-74 (только выходные данные; из записи hemonc.org; не читано).
- Buckle AER. Methotrexate in treatment of metastasizing chorioncarcinoma. Br Med J 1959;2(5161):1210-1213 (PMC1991423; прочитаны только выходные данные и список литературы).
- Freireich EJ. Min Chiu Li: a perspective in cancer therapy. Clin Cancer Res 2002;8(9):2764-2765 (PMID 12231514; только выходные данные; к тексту доступа не получил).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (Соответствующая часть прочитана по онлайн-копии текста; номер страницы не проверен.)
Эта статья является 132-м днём серии «365 дней истории рака» и рассказывает о лечении гестационной хориокарциномы метотрексатом в 1950-е годы и об использовании ХГЧ как меры лечения как об историческом событии. Это историко-популярный материал; он не является рекомендацией по диагностике или лечению; доза препарата не приводится. По вопросам здоровья обращайтесь к врачу. Источники проверены; детали, опирающиеся только на вторичные источники, отмечены в заметках по проверке фактов.
Эта статья была полезна?
Ваш отзыв помогает нам улучшать материалы.
