تا زمانی که نشانگر به صفر برسد: مین چیو لی، کوریوکارسینوم و متوترکسات (۱۹۵۶)
در این مقاله
تا زمانی که نشانگر به صفر برسد: مین چیو لی، کوریوکارسینوم و متوترکسات (۱۹۵۶)
دیروز داستان داروی ساخته‌شده بر پایهٔ نیاز سلول را گفتیم (روز ۱۳۱) و با یک پرسش پایان دادیم: اگر سنجه‌ای بود که نشان دهد دارو واقعاً تومور را از میان برده است چه؟ داستان امروز یکی از چشمگیرترین پاسخ‌ها به این پرسش است. در روز ۱۲۲ دیدیم که پادفولات‌ها در لوسمی کودکان پسرفت‌های موقت پدید می‌آوردند (فاربر، آمینوپترین). اینجا همان خانوادهٔ دارویی بر سرطانی نادر که در رحم رشد می‌کند به کار می‌رود، و داستان را بیش از دارو یک اندازه‌گیری تعیین می‌کند: هورمونی که در خون و ادرار قابل سنجش است. از همان آغاز بگویم: منابع در ترتیب نویسندگان مقاله، در سال اخراج مین چیو لی و در تاریخ نخستین بیمار با هم اختلاف دارند.
کوریوکارسینومِ بارداری چه بود؟
کوریوکارسینومِ بارداری سرطانی است که در رحم پدید می‌آید، آن‌گاه که سلول‌هایی که به‌طور عادی جفت را می‌سازند به‌طور نابهنجار تکثیر می‌شوند (هماهنگ با تعریف صفحهٔ NCI، ساده‌شده). پیش از متوترکسات، به روایت NCI، این بیماری تقریباً همیشه به از دست رفتن جان می‌انجامید؛ صفحهٔ بنیاد لسکر می‌نویسد حدود ۹۰ درصد بیماران درمان‌نشده جان خود را از دست دادند. برای هیچ‌یک از این دو، سابقهٔ اصلی را نخوانده‌ام.
این تومور ویژگی متمایزی داشت: گنادوتروپین جفتی انسان (hCG) تولید می‌کند. hCG در زنان سالم نشانگر بارداری است؛ صفحهٔ NCI می‌گوید با تومورهای تروفوبلاستی و بیضه و نیز برخی ملانوم‌ها و کارسینوم‌ها هم مرتبط است. صفحهٔ لسکر می‌گوید این تومورها «هورمونی قابل سنجش» ترشح می‌کنند و گروه لی پاسخ به درمان را با آن پی می‌گرفت.
روی هرتز نیمهٔ دیگر این کار بود. بنا بر صفحهٔ NCI، او در ۱۹۴۶ رئیس بخش غدد درون‌ریز NCI شده بود. انتشارات پیشین او هم از حوزهٔ هورمونی بود: در فهرست منابع مقالهٔ باکل (۱۹۵۹) دو یادداشت Science از هرتز، مربوط به ۱۹۴۴ و ۱۹۴۸، دیده می‌شود؛ عنوان دومی، به مضمون، «مداخلهٔ ضدفولیک‌اسید در رشد بافتی برانگیخته با استروژن در دستگاه تناسلی جوجه» است. محتوای آن‌ها را نخوانده‌ام. استنتاج من این است: محور هورمونی مجموعه (روز ۹۱ بیتسون، روز ۱۰۵ لاکاسانی) اینجا از راهی فرعی، با پرسش فولیک‌اسید و رشد بافت، از آزمایشگاه هرتز می‌گذرد؛ این را هیچ منبعی نمی‌گوید.
مین چیو لی (۱۹۱۹ تا ۱۹۸۰؛ زادهٔ مکدن، منبع ثانویه) در NCI به گروه هرتز پیوست. بنا بر صفحهٔ NCI، لی نخست بر بیماران مبتلا به ملانوم متاستاتیک پادفولات را آزموده بود؛ تومور پسرفت نکرد، اما β-hCG ادرار به‌طور محسوس کاهش یافت. یک روایت ثانویه این آزمایش‌ها را در Sloan Kettering (۱۹۵۳ تا ۱۹۵۵) جا می‌دهد؛ دو روایت در جزئیات نمی‌خوانند، اما هر دو می‌گویند کاهش hCG پیش از کوریوکارسینوم دیده شده بود.
«اثر درمان با متوترکسات بر کوریوکارسینوم و کوریوآدنوم»
مقاله در ۱۹۵۶، در جلد ۹۳، شمارهٔ ۲ مجله، صفحه‌های ۳۶۱ تا ۳۶۶ منتشر شد. عنوانش «Effect of methotrexate therapy upon choriocarcinoma and chorioadenoma» بود. نویسندگان هرتز، لی و اسپنسر هستند؛ اما ترتیب بسته به منبع فرق می‌کند. یک رکورد پایگاه داده و فهرست منابع مقاله‌ای از ۱۹۵۹ هرتز را اول می‌گذارند؛ صفحهٔ NCI «Li MC, Hertz R, Spencer DB» می‌نویسد. متن را نخوانده‌ام؛ از این رو ترتیب را خودم تعیین نکردم. صفحهٔ NCI این کار را نخستین پسرفت رادیوگرافیک مستند متاستازهای تومور با شیمی‌درمانی می‌نامد و می‌گوید برای نخستین بار یک تومور جامد به شیمی‌درمانی پاسخ داد.
روایت موکرجی (از یک نسخهٔ برخط؛ خلاصهٔ من): بیماری با تومورهای خون‌ریزی‌دهندهٔ ریه پایدار می‌شود و متوترکسات می‌گیرد؛ پس از چهار دوره تومورهایش ناپدید به‌نظر می‌رسند و لی و هرتز نتیجه را منتشر می‌کنند. موکرجی رویداد را به اوت ۱۹۵۶ می‌برد؛ روایت ثانویهٔ دیگری نخستین بیمار را در ۱۹۵۵ می‌گذارد. چون هیچ‌کدام با تاریخ ۱۹۵۶ مقاله و با یکدیگر کاملاً نمی‌خوانند، نه بیمار را نام می‌برم نه روز را.
نوآوری واقعی آن بود که پس از ناپدیدشدن تومور چه رخ داد. به گفتهٔ موکرجی، لی hCG ریخته‌شده از تومور را اثر انگشت سرطان به کار برد: حتی وقتی تومورها کوچک می‌شدند و ناپدید می‌شدند، اگر hCG اندکی بالاتر از حد طبیعی می‌ماند، با وجود سمیت افزوده، متوترکسات را ادامه می‌داد تا hCG به صفر برسد. موکرجی همچنین می‌نویسد در بیمارانی که دارو زود قطع شد بیماری بازگشت، و در آن‌ها که طولانی‌تر درمان شدند، حتی پس از قطع دارو هم بیماری بازنگشت. یک روایت ثانویه هم همین را می‌گوید. این به‌عنوان مقایسهٔ کنترل‌شده عرضه نمی‌شود (یادداشت من).
در ۱۹۵۸ هرتز و همکاران در JAMA سری‌ای از ۲۷ بیمار را گزارش کردند؛ بنا بر صفحهٔ NCI پنج نفر کاملاً بهبود یافتند (مقالهٔ اصلی را نخوانده‌ام). در همان سال لی، هرتز و برگنستال در New England Journal of Medicine درمان با پادفولیک‌اسید و پادپورین‌ها را شرح دادند؛ فقط عنوان و مشخصات را دیده‌ام. بنا بر صفحهٔ بنیاد لسکر، گروه لی در ۱۹۶۱ برای موارد مقاوم به متوترکسات آکتینومایسین D را افزود و با کاربرد پی‌درپی دو دارو در ۵۰۰ بیمار بهبودی ۷۵ تا ۸۵ درصدی در ۵ تا ۱۰ سال گزارش کرد. صفحهٔ NCI می‌نویسد نرخ بهبودی در ۱۹۶۲ به ۸۰ درصد رسید.
نشانگر تومور: ردی قابل سنجش
نشانگر تومور ماده‌ای است که تومور یا بدن در پاسخ به آن تولید می‌کند و در خون یا ادرار قابل سنجش است (دانش عمومی؛ شرح ساده‌شده). تفاوت اینجا چنین بود: دیده‌شدن یک تومور همان پرسش باقی‌ماندن سلول‌های توموری نیست. معاینه و تصویربرداری باقی‌ماندهٔ قابل تشخیص با چشم را نشان می‌دهند؛ hCG می‌تواند ردی از سلول‌هایی را که دیده نمی‌شوند حمل کند. رویکرد لی این بود که این پرسش دوم را سنجه‌ای کند که تعیین می‌کند درمان کی قطع شود. پاسخ با رسیدن هورمون به صفر تعریف می‌شد.
پیوند این داستان با داستان دیروز (روز ۱۳۱) این است: در ۵-فلوئورواوراسیل دارو بر پایهٔ نیاز سلول طراحی شده بود؛ اینجا دارو تا حد زیادی آماده بود و نوآوری سنجیدن این بود که تا کی باید داد. در نوشته‌های بعدی مجموعه با نشانگرهای دیگری روبه‌رو خواهیم شد. یک هشدار: مناسب‌بودن hCG برای این کار به تولید آن به‌دست این تومورها بستگی دارد؛ هر سرطانی چنین ردی قابل سنجش ندارد (دانش عمومی، نه از منبع).
بها و حد: بهای دوزهای افزوده، بیماری نادر و نابرابری
بهای نخست سمیت است. موکرجی می‌نویسد لی دوره‌های افزوده را «با وجود سمیت افزوده» داد. به روایت او، هیئت نهادی NCI این را دوز بی‌مورد به بیمارانی دید که بهبودیافته می‌پنداشت، یعنی مسموم‌کردن آن‌ها، و لی را اخراج کرد. این استدلال را در منبع دیگری نتوانستم تأیید کنم. تاریخ اخراج لی هم در منابع فرق دارد: یک صفحهٔ ثانویه ۱۹۵۷ می‌گوید، متن موکرجی میانهٔ ۱۹۶۰؛ یک نوشتهٔ عامه‌پسند سالی نمی‌دهد. نمی‌گویم کدام درست است. خودِ این اختلاف نشانهٔ یک پرسش اخلاقی است: نقطهٔ قطع درمان را ناپدیدشدن تومور دیدنی تعیین می‌کند یا رسیدن یک هورمون قابل سنجش به صفر؟ به روایت او هیئت سنجهٔ نخست را برگزید؛ مقایسه‌های بعدی، تا آنجا که موکرجی گزارش می‌کند، جهت لی را تأیید کردند.
حد دوم عددهاست. اثر نسبی و مطلق را با هم بخوانیم: پنج بهبودی کامل از ۲۷ بیمار در سری ۱۹۵۸ حدود ۱۹ درصد است (استنتاج ساده)؛ یعنی در نخستین گزارش برای حدود ۸۱ درصد بیماران بهبودی کامل گزارش نشد. عددهای ۸۰ درصد (۱۹۶۲) و ۷۵ تا ۸۵ درصد (۵۰۰ بیمار، ترکیب پس از ۱۹۶۱) بر مخرج‌های متفاوت تکیه دارند و صفحهٔ NCI مخرج ۸۰ درصد را نمی‌آورد؛ پس گذاشتن ۱۹ درصد سری نخست و ۸۰ درصد بعدی بر یک مقیاس درست نخواهد بود.
حد سوم تعمیم و دسترسی است. کوریوکارسینومِ بارداری بیماری نادری است: بنا بر صفحهٔ NCI در ایالات متحده در حدود یک از ۲۰٬۰۰۰ بارداری و در برخی کشورهای در حال توسعه تا یک از ۲٬۰۰۰ بارداری رخ می‌دهد. همان صفحه امروز در مراکز تخصصی، وقتی بیماری گسترش نیافته باشد، بهبودی نزدیک به ۱۰۰ درصد گزارش می‌کند؛ نتیجه به دسترسی به مراقبت بستگی دارد (استنتاج من). نمونهٔ یک تومور جامد که با شیمی‌درمانی بهبود یافت به این معنا نیست که تومورهای جامد شایع هم به همین راه بهبود می‌یابند.
چهارم واژهٔ «نخستین» است. صفحهٔ NCI می‌گوید «نخستین بار که یک تومور جامد به شیمی‌درمانی پاسخ داد»؛ صفحهٔ لسکر می‌گوید «نخستین درمان شیمیایی کوریوکارسینومِ بارداری»؛ متن موکرجی آن را نخستین بهبودی شیمی‌درمانی سرطان در بزرگسالان می‌نامد. این سه یک ادعا نیستند. پسرفت‌های لوسمی کودکان در کار فاربر در ۱۹۴۸ (روز ۱۲۲) در تومور جامد نبود و موقت بود.
می‌ماند
- ایدهٔ تنظیم مدت درمان بر پایهٔ یک شاخص قابل سنجش
- نشان‌دادن این‌که یک تومور جامد با شیمی‌درمانی می‌تواند بهبود یابد
- پیگیری با نشانگر در تومورهای هورمون‌ساز
می‌ریزد یا محدود می‌شود
- فرض «تومور دیدنی نیست، پس درمان تمام است»
- باور این‌که شیمی‌درمانی در تومور جامد همیشه فقط پاسخی موقت می‌دهد
- روایت یک دارو و یک مرکز؛ در ۱۹۶۱ داروی دوم افزوده شد
مسیر کوریوکارسینوم و متوترکسات، ۱۹۵۳ تا ۱۹۶۲. محور از ۱۹۵۳ تا ۱۹۶۳ است. نشانه‌های سبز انتشاراتی هستند که مشخصاتشان راستی‌آزمایی شده است (۱۹۵۶، ۱۹۵۸)؛ نشانه‌های زرد تاریخ‌هایی‌اند که بر یک منبع ثانویه تکیه دارند یا میان منابع ناسازگارند؛ نشانهٔ آبی عدد صفحهٔ NCI است. برای سال اخراج لی دو سال متفاوت از دو منبع متفاوت در دو ردیف نشان داده شده است. رویدادهایی که فقط سالشان معلوم است در میانهٔ سال کشیده شده‌اند.
در این نوشته پیوند محلی نجستم
دربارهٔ نامی از ترکیه یا نخستین کاربرد ویژهٔ ترکیه در این داستان منبع تأییدشده‌ای نیافتم و پیوندی نساختم. یک استنتاج کلی (نه از منبع): چون اندازه‌گیری hCG امروز در پیگیری بارداری و بیماری تروفوبلاستی بارداری به کار می‌رود، ایدهٔ این نوشته، یعنی بستن درمان و پیگیری به یک شاخص قابل سنجش، در عمل زنان و زایمان و انکولوژی در ترکیه هم همتایی دارد.
از ۱۹۴۶ تا امروز
چه تأیید شد، چه ناسازگار است
- مشخصات مقاله: Proc Soc Exp Biol Med 1956;93(2):361-366؛ PMID 13379512؛ doi:10.3181/00379727-93-22757 (از رکورد پایگاه داده؛ متن خوانده نشد). رکورد تاریخ انتشار را «۱ نوامبر ۱۹۵۶» نشان می‌دهد؛ روز را قابل اعتماد ندانستم و فقط سال را نوشتم.
- ترتیب نویسندگان: رکورد و فهرست منابع باکل (۱۹۵۹) هرتز-لی-اسپنسر می‌دهند؛ صفحهٔ NCI و Wikipedia لی را مقدم می‌دارند. صفحهٔ اصلی را ندیده‌ام.
- تاریخ نخستین بیمار: یک روایت ثانویه ۱۹۵۵ می‌گوید، نسخهٔ برخط متن موکرجی اوت ۱۹۵۶؛ مقاله در ۱۹۵۶ منتشر شد. نام بیمار و روز نوشته نشد.
- نخستین مشاهدهٔ کاهش hCG: صفحهٔ NCI کاهش β-hCG را در بیماران ملانوم هنگام پادفولات شرح می‌دهد؛ روایتی ثانویه آن را در Sloan Kettering (۱۹۵۳ تا ۵۵) جا می‌دهد. جزئیات را با هم ادغام نکردم.
- تاریخ اخراج: روایتی ثانویه ۱۹۵۷ می‌گوید، متن موکرجی میانهٔ ۱۹۶۰؛ صفحه‌ای عامه‌پسند سال نمی‌دهد. به مقاله‌های فریریش (۲۰۰۲) و هایدو (۲۰۱۳) دسترسی نیافتم. استدلال («مسموم‌کردن») فقط از متن موکرجی است.
- ۲۷ بیمار، ۵ بهبودی کامل: از صفحهٔ NCI؛ مقالهٔ JAMA 1958;168(7):845-854 را نخوانده‌ام (مشخصات از فهرست منابع باکل). ۱۹ درصد حساب خودم است.
- ۸۰ درصد (۱۹۶۲)، ۷۵ تا ۸۵ درصد (۵۰۰ بیمار): از صفحه‌های NCI و لسکر؛ مخرج‌ها متفاوت‌اند و مخرج NCI ذکر نشده است. پس مقایسه نشدند.
- «۹۰ درصد» و «تقریباً همیشه از دست رفتن جان»: به‌ترتیب از صفحه‌های لسکر و NCI؛ برای هیچ‌یک سابقهٔ اصلی خوانده نشد.
- ادعاهای «نخستین»: NCI، لسکر و موکرجی چیزهای متفاوتی می‌گویند (پاسخ تومور جامد؛ درمان شیمیایی کوریوکارسینومِ بارداری؛ بهبودی شیمی‌درمانی در بزرگسالان). سه را جدا و با نسبت‌دادن به منبعشان آوردم؛ «نخستین» نگفتم.
- موکرجی: بخش مربوط از یک نسخهٔ برخط متن خوانده شد؛ شمارهٔ صفحه داده نمی‌شود و ۲۷٬۰۰۰ نویسهٔ پایانی متن خوانده نشد.
- Wikipedia: فقط به‌عنوان سرنخ به کار رفت (تولد ۱۹۱۹، مکدن، پایان زندگی ۱۹۸۰، Sloan Kettering ۱۹۵۳ تا ۵۵، تاریخ ۱۹۵۷)؛ به فهرست منابع نیامد. اطلاعات دوز عمداً داده نشد.
آیا بدن سرطانِ درون خود را درمی‌یابد؟
ارلیش در آغاز دههٔ ۱۹۰۰ این ایده را مطرح کرد که دستگاه ایمنی می‌تواند سلول‌های سرطانی را پالایش کند، اما نتوانست ثابتش کند (روز ۹۶). پس حدود پنجاه سال بعد دو دانشمند بر چه پایه‌ای با نام «پایش ایمنی» به این ایده بازگشتند؟ برنت و توماس، حدود ۱۹۵۷ تا ۱۹۵۹: پس از راستی‌آزمایی این‌که کدام توماس، چه چیزی را، در کدام سال گفت، شرحش می‌دهم.
یادداشت نویسنده: راه آسان این نوشته گفتن «دارویی بیماری را نجات داد و علم پیش رفت» بود. منابعی که در دست دارم در ترتیب نویسندگان، تاریخ نخستین بیمار و سال اخراج لی اختلاف دارند؛ ادعاهای «نخستین» هم با هم فرق دارند. این‌ها را به یک داستان تمیز تقلیل ندادم. مقاله‌هایی را که نتوانستم بخوانم در جعبهٔ راستی‌آزمایی نشان داده‌ام.
منابع و مطالعهٔ بیشتر
- Hertz R, Li MC, Spencer DB. Effect of methotrexate therapy upon choriocarcinoma and chorioadenoma. Proc Soc Exp Biol Med 1956;93(2):361-366 (doi:10.3181/00379727-93-22757؛ PMID 13379512؛ فقط مشخصات؛ متن خوانده نشد؛ ترتیب نویسندگان در منابع متفاوت است).
- National Cancer Institute. Methotrexate (cancer.gov/research/progress/discovery/methotrexate؛ خوانده شد؛ ثانویه).
- Lasker Foundation. 1972 Albert Lasker Clinical Medical Research Award (laskerfoundation.org؛ صفحهٔ جایزه؛ خوانده شد؛ ثانویه).
- Hertz R, Bergenstal DM, Lipsett MB, Price EB, Hilbish TF. Chemotherapy of choriocarcinoma and related trophoblastic tumors in women. JAMA 1958;168(7):845-854 (فقط مشخصات؛ از فهرست منابع باکل؛ خوانده نشد).
- Li MC, Hertz R, Bergenstal DM. Therapy of choriocarcinoma and related trophoblastic tumors with folic acid and purine antagonists. N Engl J Med 1958;259(2):66-74 (فقط مشخصات؛ از رکورد hemonc.org؛ خوانده نشد).
- Buckle AER. Methotrexate in treatment of metastasizing chorioncarcinoma. Br Med J 1959;2(5161):1210-1213 (PMC1991423؛ فقط مشخصات و فهرست منابع خوانده شد).
- Freireich EJ. Min Chiu Li: a perspective in cancer therapy. Clin Cancer Res 2002;8(9):2764-2765 (PMID 12231514؛ فقط مشخصات؛ به متن دسترسی نیافتم).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (بخش مربوط از یک نسخهٔ برخط متن خوانده شد؛ شمارهٔ صفحه راستی‌آزمایی نشده است.)
این نوشته روز ۱۳۲ مجموعهٔ «۳۶۵ روز تاریخ سرطان» است و درمان کوریوکارسینومِ بارداری با متوترکسات در دههٔ ۱۹۵۰ و کاربرد hCG به‌عنوان سنجهٔ درمان را به‌عنوان یک رویداد تاریخی شرح می‌دهد. محتوایی تاریخی-عمومی است؛ توصیهٔ تشخیصی یا درمانی نیست؛ دوز دارو داده نشده است. برای تصمیم‌های مربوط به سلامت خود با پزشک مشورت کنید. منابع راستی‌آزمایی شده‌اند؛ جزئیاتی که فقط به منبع ثانویه تکیه دارند در یادداشت‌های راستی‌آزمایی مشخص شده‌اند.
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
