Beden Kendi İçindeki Kanseri Fark Eder mi? Burnet, Lewis Thomas ve İmmün Gözetim (1957-1959)
Bu Makalede
Beden Kendi İçindeki Kanseri Fark Eder mi? Burnet, Lewis Thomas ve İmmün Gözetim (1957-1959)
Dün bir ilacın ne zamana kadar verileceğini ölçülebilir bir göstergeye bağlayan öyküyü anlattık (132. gün). Bugünün yazısında ilaç yok; bir fikir var. Paul Ehrlich'in bağışıklığın kanser hücrelerini bastırıyor olabileceği düşüncesini 96. günde anlatmıştık: kanıtı yoktu, fikir bekledi. Bu yazı o fikrin 1957-1959 arasında iki ayrı yerden geri dönüşünü anlatıyor. İki uyarı: bugünkü Thomas, Lewis Thomas'tır; yarın karşımıza çıkacak E. Donnall Thomas ile karıştırılmamalı. Ayrıca bu bir hipotezin hikâyesidir; sonraki yıllarda ciddi biçimde sorgulandı ve bugünkü hâli ilk hâlinden farklıdır.
Laboratuvarda hazırlanan zemin
Fare tümörleri başka bir fareye nakledildiğinde reddedilebiliyordu; ama bu, tümörün kendi başına tanındığını mı, yoksa iki farenin genetik farkının tanındığını mı gösteriyordu? Genetik olarak özdeş (soydaş) farelerle yapılan deneyler bu ayrımı mümkün kıldı. Ribatti'nin tarihçe derlemesine göre Gross (1943) ve Foley (1953), karsinojenle oluşturulan fare tümörlerine karşı bağışıklık geliştirilebildiğini gösterdi. Prehn ve Main 1957'de metilkolantrenle oluşturulan sarkomlar üzerine bir makale yayımladı (başlığı "Immunity to methylcholanthrene-induced sarcomas"). Genel bilgiye göre bu çalışma, her tümörün kendine özgü bir antijen taşıdığını gösteriyordu; özgün makalenin özetini okumadım, bu ayrıntıyı bu oturumda doğrulamadım.
Frank Macfarlane Burnet bu soruya başka bir yerden geliyordu. 1944'ten 1965'e Melbourne'deki Walter and Eliza Hall Enstitüsü'nün müdürüydü; 1960 Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü'nü Peter Medawar ile edinilmiş immünolojik tolerans keşfi için paylaştı; klonal seçilim kuramını ise 1957'de bir makalede önerdi (AAI sayfası). Edinilmiş tolerans, bağışıklığın kendi ile yabancıyı öğrenerek ayırdığı anlamına geliyordu (genel bilgi, sadeleştirilmiş anlatım). Benim çıkarımım: bedenin "kendi" ile "yabancı"yı ayırdığını savunan biri için, kendi hücrelerinin sonradan değişmiş hâllerine bakan bir sistem düşünmek doğal bir sonraki adımdı; kaynaklar bağı böyle kurmuyor.
İki ayrı kapı, aynı soru
Burnet 1957'de British Medical Journal'ın birinci cildinde "Cancer: a biological approach" başlıklı iki kısımlı bir yazı yayımladı; ilk kısım 5022. sayıda, 779-786. sayfalardadır. Özgün metni okumadım; aşağıdaki kavramsal özet ikincil kaynaklara dayanır, birebir alıntı değildir. Hücrelerde somatik mutasyonlarla yeni antijenik özellikler doğabilir; bağışıklık sistemi bunları tanıyıp ayıklayabilir; küçük hücre kümeleri klinik bir belirti vermeden ortadan kaldırılmış olabilir. Greenberg ve Greene'in 1976'daki özetine göre Burnet bu izlemi timusa bağımlı bağışıklığın işi sayıyordu.
Lewis Thomas (1913-1993) 1954'ten 1966'ya New York Üniversitesi'nde çalıştı (encyclopedia.com; o yıllardaki unvanını doğrulamadım). 1959'da H. S. Lawrence'ın editörlüğündeki bir cildin tartışma kısmında, 529. sayfada, bir görüş ileri sürdü. Greenberg ve Greene'in aktarımına göre (kavramsal özet): çok hücreli organizmaların hücre tipinin tekdüzeliğini korumasının evrensel bir gereklilik olduğunu söyledi ve buradan, başka bireyden nakledilen dokunun reddinin (allogreft reddi) kansere karşı başlıca doğal savunma olabileceği sonucuna vardı. Cildin başlığı ve yayıncısı kaynaklarda farklı; ayrıntı fact-check kutusunda.
Benim yorumum: Burnet klonal seçilimden, Thomas nakil biyolojisinden yola çıkıyordu; iki yol aynı yere vardı. Aradığım kaynaklarda ortak bir yayınları yok; "Burnet ve Thomas hipotezi" adlandırması sonradan kuruldu. Thomas daha sonra, 1973-1980 arasında, New York'taki bir kanser hastanesinin başkanlığını yaptı (encyclopedia.com).
İmmün gözetim: bir hipotez, bir tedavi değil
İmmün gözetim (immünsürveyans), bağışıklık sisteminin dönüşmüş hücreleri sürekli izlediği ve bir kısmını klinik belirti vermeden ortadan kaldırdığı düşüncesidir (sadeleştirilmiş tanım). Günlük dilde "bağışıklık kanseri engeller" denir; hipotez ise bunun hangi bağışıklık türü, hangi tümör ve hangi koşul için doğru olduğunu soran bir sorudur. Değeri sınanabilir bir öngörü vermesindedir: bağışıklığı eksik bir canlıda kanser daha sık ya da daha erken çıkmalıdır. Terim, Burnet'in 1970 tarihli bir kitap yazısının başlığında geçer; ilk kullanımını araştırmadım. Hipotezin kurucuları olarak Burnet ve Thomas'ı anan kaynaklar var, ama Ehrlich'in 1909 öngörüsünü (96. gün) ve Prehn ile Main'in zeminini bırakmamak gerekir; bu yüzden "ilk" demiyorum.
Bugünkü kullanımda bu fikir "immünedayting" (immunoediting) kavramıyla genişletildi; Dunn ve arkadaşlarının 2002 derlemesinin adı "immünsürveyanstan tümörün kaçışına"dır. Fark şu: bağışıklık yalnız ayıklamaz, hayatta kalan tümör hücrelerinin özelliklerini de şekillendirir.
Bedel ve sınır: kanıt, genelleme ve yanlış umut
İlk sınır kanıttır. Greenberg ve Greene'in aktardığına göre Prehn ve başkaları, uyarlanabilir bağışıklığın başlangıçtaki tümörleri nadiren ortadan kaldırdığını ve timusu olmayan farelerde kendiliğinden tümörün az görüldüğünü öne sürerek Burnet'in modelini eleştirdi. Stutman'ın Science'ta 8 Şubat 1974'te yayımlanan çalışmasında (özeti okundu) timusu olmayan çıplak fareler ile normal fareler yeni doğdukları sırada 3-metilkolantrenle karşılaştı; 120 gün içinde yerel sarkom ve akciğer adenomu için ne gecikme süresinde ne sıklıkta fark çıktı. Yazar, timusa bağımlı bağışıklığın gözetimle tümör gelişimini önlüyor görünmediği sonucuna vardı. Bu fare bulgusu, hipotezin ilk hâli için ciddi bir darbeydi; insana doğrudan taşınamaz.
İkinci nokta, hikâyenin burada bitmemesidir. Greenberg ve Greene 1976'da, başlığı "Non-adaptive rejection of small tumour inocula as a model of immune surveillance" olan makalesinde, gözetimin timustan bağımsız bir yolla da var olup olmadığını sınadı; benim çıkarımım, bu başlığın uyarlanabilir olmayan bir mekanizmayı işaret ettiğidir. Shankaran ve arkadaşları 2001'de Nature'da (özeti okundu), lenfositlerin ve IFNγ'nın karsinojenle oluşan sarkomlara ve kendiliğinden gelişen epitel karsinomlarına karşı koruduğunu ve tümörün bağışıklık tarafından tanınırlığını şekillendirdiğini bildirdi; yazarlar bağışıklığı "dışsal bir tümör baskılayıcı sistem" olarak tanımladı. Bir derlemeye göre (Dunn ve ark., 2002; bu oturumda sayfasına yeniden erişemedim) hipotez önerilmesinden kısa süre sonra büyük ölçüde bırakılmıştı. Olumsuz sonuç ile olumlu sonuç arasındaki bu yirmi yıl, bilimin kendini düzeltme biçimini gösterir.
Üçüncü sınır, yanlış umuttur. "Bağışıklık kanseri ayıklıyorsa, güçlendirirsek kanser olmaz" çıkarımı bu verilerden çıkmaz (benim çıkarımım). Bağışıklığı baskılanmış hastalarda bazı kanserlerin sıklığının arttığı bilinir (genel bilgi; bu yazı için kaynak okunmadı); ama hangi kanserlerin arttığı ve mekanizmanın ne olduğu ayrı bir tartışmadır. Bu yazıda doz, risk oranı ya da hasta sonucu yok; bu yüzden göreli ve mutlak etki verilecek bir veri de yoktur.
Dördüncüsü, fikir ile tedavi arasındaki mesafedir. Bağışıklığa dayanan tedaviler bu fikrin yarım yüzyıl sonraki ürünleridir ve serinin ilerleyen günlerinde, kendi kanıtlarıyla ele alınacaktır.
Kalan
- Tümör hücrelerinin bağışıklık tarafından tanınabilir olması fikri
- "Kendi ve yabancı" çerçevesinin kansere uygulanması
- Bağışıklığın tümörü yalnız ayıklamadığı, şekillendirdiği düşüncesi (2002)
Düşen veya sınırlanan
- Yalnız timusa bağımlı bağışıklığın gözetim yaptığı kabulü
- Bağışıklığı güçlendirmenin kanseri önleyeceği çıkarımı
- Hipotezin ilk hâlinin geçerliliği; Stutman 1974 sonrası ciddi biçimde sarsıldı
Bir fikrin yolu: 1909'dan 2002'ye. Eksen 1900 ile 2010 arasındadır. Yeşil işaretler künyesi doğrulanan yayınlardır; sarı işaret künyesi kaynaklar arasında çelişen 1959 tartışma notudur; mavi işaretler ikincil kaynaktan alınan tarih ve künyelerdir. Yıllar yıl ortasına çizilmiştir; aynı yılın iki olayı iki satırda gösterilmiştir.
Bu yazıda yerel bir bağ aramadım
Bu hikâyede Türkiyeli bir ad ya da Türkiye'ye özgü bir ilk kullanım konusunda doğrulanmış bir kaynak bulamadım ve bağ uydurmadım. Genel bir çıkarım (kaynaktan değil): bağışıklığa dayanan tedaviler bugün Türkiye'deki onkoloji pratiğinin de bir parçası olduğundan, bu yazıdaki fikir ülkedeki hastalar için de dolaylı bir tarihî köken taşır. Yine de bunun hangi tümör ve hangi hasta için geçerli olduğu, bu yazının değil, ilerleyen günlerin sorusudur.
1909'dan bugüne
Neler doğrulandı, neler çelişiyor
- Thomas 1959 künyesi: Greenberg ve Greene (Nature 1976;264:356-359) Thomas'ı "Cellular and Humoral Aspects of the Hypersensitivity States, ed. H. S. Lawrence, p. 529, Cassell, London, 1959" diye anar. Benim hatırladığım ise "Hypersensitive States" başlığı ve New York'ta Hoeber-Harper yayıncısıdır; bunu doğrulamadım. Hangisinin doğru olduğunu söylemiyorum; sayfa numarası yalnız Greenberg ve Greene'den.
- Thomas'ın sözü: "hücre tipinin tekdüzeliği" ve allogreft reddi bilgisi Greenberg ve Greene'in tırnaksız aktarımından; özgün tartışma metnini görmedim. Burada birebir söz iddiası yoktur.
- Burnet 1957: Br Med J 1957;1(5022):779-786 künyesi ikincil kaynaklardan alındı; ikinci kısmın sayfaları (841-847) Darnell ve Posner'in (Nat Immunol 2003;4:201) atfından geliyor, başlığını ve tarihlerini doğrulamadım. Metni okumadım. Sayı tarihini yazmadım; yalnız yıl.
- Prehn ve Main 1957: JNCI 1957;18(6):769-778, doi:10.1093/jnci/18.6.769 künyesi bir veri tabanı kaydından; özet okunmadı. "Her tümör kendine özgü antijen taşır" bilgisi genel bilgidir.
- Gross ve Foley: Ribatti'nin derlemesinden; metin Gross'un çalışmasını bir yerde 1943, başka yerde 1953 olarak anıyor. 1943'ü yazdım; ikinci tarihi çözemedim. Ribatti'nin sayfa ve cilt bilgisini sayfadan teyit etmedim.
- Stutman 1974: Science 1974;183(4124):534-536, 8 Şubat 1974; yalnız özet okundu (yazar adı sayfada listelenmemişti; 1974 çalışmasının yazarının Stutman olduğu başka kayıtlardan). 120 gün ve "fark yok" ifadesi özetten.
- Dunn ve ark. 2002: "hipotezin kısa sürede büyük ölçüde bırakıldığı" ifadesi önceki okumamdan; bugün sayfaya erişemedim. Hipotezin tarihi için tek bir kaynağa güvenilmemeli.
- Shankaran 2001: yalnız özet okundu; özet RAG-2 gibi fare soyu ayrıntısı vermiyor, bu yüzden yazmadım.
- "İmmün gözetim" teriminin ilk kullanımı: araştırılmadı; yalnız Burnet'in 1970 tarihli yazı başlığı doğrulandı (Karger kaydı; metin ücretli, okunmadı).
- Burnet ve Thomas biyografisi: Burnet'in tarihleri ve Nobel'i AAI sayfasından; Thomas'ın kariyeri encyclopedia.com'dan. Thomas'ın 1959'daki unvanı doğrulanmadı.
- İki Thomas: bugünkü Lewis Thomas'tır; yarınki E. Donnall Thomas ayrı bir kişidir.
- Wikipedia: yalnız ipucu olarak kullanıldı; kaynak listesine alınmadı. Bazı sitelere (PubMed, PMC) erişim kısıtlıydı; ilgili yerler yukarıda belirtildi.
Başkasının kemik iliği, bedene kabul edilir mi?
Bugün nakil reddinin mantığı kanser fikrine taşındı. Peki aynı mantık, kemik iliği yok edilmiş bir hastaya başkasının kemik iliğini vermeye kalkan bir hekime ne söyletti? E. Donnall Thomas ve 1957 dolayı: ilk nakil denemelerini, kimin ne zaman ne yaptığını ve "ilk" iddialarını doğrulayarak anlatacağım.
Yazarın notu: Bu yazının kolay yolu "Burnet ve Thomas bağışıklığın kanseri izlediğini keşfetti" demekti. Elimdeki kaynaklar bunun bir hipotez olduğunu, ilk hâlinin ciddi biçimde sınandığını ve sonradan yeniden kurulduğunu söylüyor. Thomas'ın 1959 notu için künye çelişiyor; özgün metinleri okuyamadım. Bunları tek bir temiz hikâyeye indirmedim.
Kaynaklar ve İleri Okuma
- Burnet FM. Cancer: a biological approach. Br Med J 1957;1(5022):779-786 (künye ikincil kaynaklardan; metin okunmadı; devamı için fact-check notuna bakınız).
- Prehn RT, Main JM. Immunity to methylcholanthrene-induced sarcomas. J Natl Cancer Inst 1957;18(6):769-778 (doi:10.1093/jnci/18.6.769; yalnız künye; özet okunmadı).
- Thomas L. Tartışma notu, içinde: Lawrence HS (ed.), 1959, s. 529 (Greenberg ve Greene'in atfı; cildin başlığı ve yayıncısı kaynaklarda çelişir; özgün metin okunmadı).
- Burnet FM. The concept of immunological surveillance. Prog Tumor Res 1970;13:1-27 (doi:10.1159/000386035; Karger kaydı; yalnız künye; metin ücretli, okunmadı).
- Stutman O. Tumor development after 3-methylcholanthrene in immunologically deficient athymic-nude mice. Science 1974;183(4124):534-536 (doi:10.1126/science.183.4124.534; yalnız özet okundu).
- Greenberg AH, Greene M. Non-adaptive rejection of small tumour inocula as a model of immune surveillance. Nature 1976;264:356-359 (doi:10.1038/264356a0; yalnız ilk sayfa düzeyinde okundu).
- Shankaran V ve ark. IFNγ and lymphocytes prevent primary tumour development and shape tumour immunogenicity. Nature 2001;410(6832):1107-1111 (doi:10.1038/35074122; yalnız özet okundu).
- Dunn GP, Bruce AT, Ikeda H, Old LJ, Schreiber RD. Cancer immunoediting: from immunosurveillance to tumor escape. Nat Immunol 2002;3(11):991-998 (doi:10.1038/ni1102-991; bu oturumda sayfasına erişilemedi; önceki okumadan).
- Ribatti D. The concept of immune surveillance against tumors: the first theories. Oncotarget (2016/2017; cilt ve sayfa bilgisi sayfadan teyit edilmedi).
- Mukherjee S. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York: Scribner, 2010. (Genel bağlam için; bu yazı için ilgili kısım bu oturumda okunmadı.)
Bu yazı, "365 Günde Kanser Tarihi" serisinin 133. günüdür ve 1957-1959 arasında immün gözetim hipotezinin ortaya çıkışını ve sonraki yıllardaki sınanmasını tarihî bir olay olarak anlatır. Tarihî-popüler içeriktir; tanı veya tedavi önerisi değildir; ilaç dozu verilmemiştir. Sağlığınıza ilişkin kararlar için hekiminize danışın. Kaynaklar doğrulanmıştır; yalnız ikincil kaynağa dayanan ya da okunamayan ayrıntılar fact-check notlarında belirtilmiştir.
Bu yazı size yardımcı oldu mu?
Geri bildiriminiz içeriklerimizi geliştirmemize yardımcı olur.
